[发明专利]一种具有荧光分子开关特性的无载体纳米粒及其制备方法与应用

说明书

本发明提供一种具有荧光分子开关特性的无载体纳米粒及其制备方法与应用，所述纳米粒由前药分子通过自组装包裹光敏剂而成，其中，所述前药分子由具有聚集荧光猝灭特性的荧光分子通过ROS敏感键与疏水基团连接而成。伴随释药过程荧光分子所表现出的荧光“关‑开”特性，可用于实时监控释药情况，为调整给药时间与给药剂量提供指导意义；将为可视化的诊疗纳米粒提供一种新型、安全、有效的设计思路与制备方法。

技术领域

本发明涉及一种纳米粒及其制备方法与应用，尤其涉及一种具有荧光分子开关特性的无载体纳米粒及其制备方法。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类健康的一大杀手。据统计，在世界范围内，每年有将近100万人被诊断出癌症。光动力治疗作为一种新型的抗肿瘤方式，它具有治疗创伤小，毒副作用小等优势，自从1996年被美国FDA批准用于治疗梗阻性食道肿瘤以来，受到越来越多的关注。但是光敏剂作为光动力治疗不可或缺的要素，常存在水溶性差、无法靶向递送到肿瘤部位等缺陷，这些极大的限制了它在临床上的应用。近年来，纳米递药系统的飞速发展为克服光敏剂在临床上的这些缺陷提供了契机。针对脂质体、胶束等纳米技术的研究已有很多报道，但是，光动力治疗作为一种光触发激活的治疗方式，实时追踪光敏剂的分布与释放，将对光动力治疗实现时空性激活、肿瘤的精准治疗提供很大的帮助。利用光敏剂自身发出的荧光成像实时追踪光敏剂的分布是一种无创无毒的方式，但是如何实现光敏剂的智能释放以及实时监测释放过程依旧是很大的挑战。目前，大部分监测释药过程的策略是将荧光分子与药物通过物理包埋的方式共包被在纳米载体中，荧光分子由于聚集引起猝灭不具有荧光，当从纳米载体中释放出时荧光恢复。但是这种方式制备工艺复杂，并且常存在载药量低、稳定性差、无法实现肿瘤部位响应释药等问题。因此，需要开发出更高效智能的药物递送系统用于递送光敏剂，同时实现光敏剂体内分布的实时追踪，以及释药过程的实时监测。将具有荧光猝灭作用的荧光分子制备成小分子前药，利用荧光小分子前药自组装形成纳米粒的能力运载光敏剂，这就减少甚至避免了载体材料的大量使用引起的相关不良反应，同时也极大地提高了载药量。

具有聚集引起荧光猝灭(Aggregation-caused quench,ACQ)效应的荧光小分子前药，在形成纳米粒后发生荧光猝灭，而在释放出游离的荧光小分子后荧光恢复，这为监测释药过程提供了可能。

但是，不论是常规的纳米递送策略还是基于小分子前药策略设计的纳米粒，实现靶部位的特异性释放对于提高抗肿瘤效果，降低对正常组织的毒副作用都具有非常重要的意义。相对于正常细胞，肿瘤细胞内存在高浓度的ROS水平，这可以用于设计ROS响应型的药物递送系统。例如在荧光小分子前药结构中引入单硫醚键、二硫键、单硒键、二硒键或间隔二硫醚键、硫缩酮键、草酸酯键等对ROS比较敏感的化学键。但是肿瘤细胞内ROS的表达水平依然不足以快速打断这些ROS敏感键，因此依然无法实现肿瘤细胞内的快速响应释药。而光动力治疗是一种消耗氧气产生ROS的过程，所产生的ROS既可以引起肿瘤细胞的凋亡又可以作为ROS补充剂，加速荧光小分子前药的释放，而荧光小分子发出的荧光又可以反映光敏剂实时释放的情况，为调整给药时间与给药剂量提供指导意义，进一步地为实现抗肿瘤的精准治疗提供可能。本发明所提供的一种具有荧光分子开关特性的无载体纳米粒能够通过EPR效应在肿瘤部位蓄积，制备方法简单、快速，具有很好的临床转化应用前景。

发明内容

发明目的：本发明的第一目的是提供一种具有荧光分子开关特性的无载体纳米粒；

本发明的第二目的是提供该纳米粒的制备方法。

本发明的第三目的是提供该纳米粒的应用。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：一种具有荧光分子开关特性的无载体纳米粒，所述纳米粒由前药分子通过自组装包裹光敏剂而成，其中，所述前药分子由具有聚集荧光猝灭特性的荧光分子通过ROS敏感键与疏水基团连接而成。

优选地，所述的具有聚集荧光猝灭特性的荧光分子为具有活性羟基或活性羧基的香豆素类、醌类、黄酮类、生物碱类、二苯基庚烷类分子。