[发明专利]生物素与环糊精的偶联物及其应用

说明书

本发明公开了一种生物素与环糊精的偶联物，属于医药化工技术领域。本发明提供了一类生物素与环糊精的偶联物，将环糊精上的‑OH与生物素的‑COOH酯化偶联，或者将环糊精上的‑OH转化成‑NH₂，由氨基化的环糊精与生物素的‑COOH酰化偶联，或者采用NH₂‑R₁‑COOH、HO‑R₁‑COOH(R₁＝(CH₂)_n，n＝1～20)的连接子将环糊精和生物素连接；所得偶联物有益于生物素与肿瘤细胞表面的生物素受体结合，提高了环糊精对于肿瘤细胞的靶向性，提高其生物利用度，同时提高了环糊精的水溶性，能够用于药物传递，医药卫生等领域，用作药物载体，包载生物活性成分，具生物相容性好，肿瘤靶向等特征。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种生物素与环糊精的偶联物及其应用。

背景技术

环糊精是由D-型吡喃葡萄糖通过α-1,4糖苷键首尾相连而成的环状低聚糖，它主要包括α-，β-，γ-环糊精三种，它的分子它的分子呈锥桶状的立体结构，其分子具有亲水的外壁和疏水的内空腔(韩彬，环糊精对天然分子的包合行为研究及叶酸修饰环糊精的合成优化，昆明理工大学，2014)。环糊精可广泛应用于药品、食品、化妆品制造业等，在制药业中，主要用于增加药物的溶解度、稳定性和生物利用度。但实际上未经修饰的天然环糊精依然存在一些不能被忽视的缺点，例如键合能力有限、在有机溶剂中溶解性较差、催化活性低等，在一定程度上限制了环糊精的使用(王小凤，β-环糊精及其衍生物在靶向药物传递系统的研究进展[J]，北方药学，2017)。因此将环糊精进行修饰对克服环糊精水溶性具有重要的意义，而将修饰以后的环糊精的与生物素偶联，有望进一步的提高环糊精的水溶性。

环糊精还可以应用于靶向治疗，由于传统化疗药物对肿瘤细胞缺乏特异性，具有很大的毒副作用，限制了在临床治疗的应用范围。现代研究表明，有一些受体在正常的细胞表面不表达或很少表达，但在肿瘤细胞表面高度表达，如叶酸受体、整合素受体和去唾液酸糖蛋白受体等(安莲效，李慧，顾月清.RGD肽作为药物靶向配体的研究进展[J].中国生化药物杂志，2010，31：66-69)。因此可以将与受体特异性识别的靶向配体分子通过化学键连接在环糊精的表面，形成具有主动靶向性质的输送载体，包载化疗药物分子，构成主动靶向药物输送系统，使药物定向运送至肿瘤组织并发挥药效。因此本发明提出了一种环糊精与生物素相连的偶联物。

发明内容

基于上述发现，本发明提供了一种生物素与环糊精的偶联物，所述偶联物由环糊精上的-OH直接与生物素上的-COOH酯化偶联获得，或者先将环糊精上的-OH转化成-NH₂，由氨基化的环糊精直接与生物素上的-COOH酰化偶联获得。

进一步的，在上述生物素与环糊精的偶联物基础上，本发明提供了另一种生物素与环糊精的偶联物，其在环糊精和生物素之间还含有连接子，所述连接子为NH₂-R₁-COOH或HO-R₁-COOH，R₁为(CH₂)_n，n＝1～20；所述偶联物由连接子上的-COOH与环糊精上的-OH酯化，或者先将环糊精上的-OH转化成-NH₂，由氨基化的环糊精与连接子上的-COOH酰化，然后连接子上的-OH或-NH₂再与生物素上的-COOH偶联获得。

上述生物素与环糊精的偶联物中，所述环糊精上的-OH的位点为2位、3位或6位。

上述生物素与环糊精的偶联物中，所述环糊精包括但不限于α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精，其结构式如下：

n＝1、2或3(依次对应α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)。