[发明专利]基于紫檀芪和香荚兰乙酮的偶联分子DCZ0847类化合物、其制备方法及用途

说明书

本发明公开了一种抗肿瘤化合物DCZ0847及其制备方法和应用，所述化合物结构式如下所示。本发明还提供了所述化合物的制备方法，该方法具有步骤简单、得率高的优点。细胞实验显示，化合物DCZ0847对多发性骨髓瘤、淋巴瘤、甲状腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、结肠癌细胞、食管癌和骨肉瘤具有很强的杀伤活性，可通过抑制肿瘤细胞的增殖，达到预防和治疗肿瘤的目的。DCZ0847单用或与硼替佐米联用能够有效抑制体内多发性骨髓瘤细胞生长。因此，本发明的DCZ0847小分子化合物，副作用相对较少，在抗肿瘤药物领域具有很好的应用前景。本发明不仅为抗肿瘤提供了新的治疗药物，也为克服肿瘤的耐药性提供了新途径。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体地说，是一种新型抗肿瘤化合物DCZ0847及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康，并成为新世纪人类的第一杀手。恶性肿瘤已不再只是发达工业国家的严重疾病，发展中国家面临着更大的疾病负担。恶性肿瘤包括实体瘤(如肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌等)和血液肿瘤(如骨髓瘤、淋巴瘤等)，两者疾病的发生发展和治疗方式有着较为显著的不同，胃癌、膀胱癌、甲状腺癌、肺癌、结肠癌、骨肉瘤是较为常见的肿瘤类型。

化学药物作为治疗肿瘤的重要手段之一，在近三十年已经有了巨大的发展和进步，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但抗肿瘤药存在许多不良反应，比如脱发，呕吐，快速产生耐药性等等，这些都导致化学药物无法达到预期的治疗效果。因此，新的抗肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点和难点问题之一。发明人前期发表了多项抗肿瘤化合物相关专利，如发明专利CN201810132882.5，公开一种抗肿瘤化合物2-(4-(吡啶-4-亚甲基)苯基)-4,4a,5,5a,6,6a-六氢-4,6-乙桥环丙烯并[f]异吲哚-1,3(2H,3aH)-二酮，该化合物对多发性骨髓瘤细胞及其他肿瘤细胞(包括人淋巴瘤、肺癌、前列腺癌和结直肠癌)具有杀伤活性。发明专利CN201610094005.4，公开了一种抗肿瘤化合物7-((4-(吡啶-4-亚甲基)苯基)氨基甲酰基)三环[3.2.2.02,4]壬-8-烯-6-甲酸，该化合物可显著抑制多发性骨髓瘤和淋巴瘤。这些已经公开的化合物对血液肿瘤(如骨髓瘤、淋巴瘤等)具有较强的杀伤活性，然而对于实体瘤(如膀胱癌、肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、胃癌、骨肉瘤等)杀伤活性不强。

发明内容

本发明的第一个目的是针对现有技术中的不足，提供一种抗肿瘤的化合物及其制备方法和应用。

在本发明的第一方面，提供了一种抗肿瘤化合物(DCZ0847)，其化学结构式为：

在本发明的第二方面，提供了所述化合物DCZ0847的晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药。

在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有药学上可接受的赋形剂或载体，以及所述化合物DCZ0847或所述化合物DCZ0847的晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药。

在本发明的第四方面，提供了所述化合物DCZ0847的制备方法，包括以下步骤：

1)三氯氧磷溶于二氯甲烷，加入化合物1和三乙胺的二氯甲烷溶液，搅拌反应完全；2)反应液加入N-甲基哌嗪3和三乙胺的二氯甲烷溶液，搅拌反应完全；3)反应液加入化合物2、N,N-二甲胺基吡啶和三乙胺的二氯甲烷溶液，搅拌反应完全；4)加入水稀释，萃取，分离，水洗，饱和氯化钠洗，干燥，蒸干，硅胶柱分离，无色油状液体，加过量盐酸乙醚溶解混匀，蒸干，既得目标化合物。

在本发明的第五方面，提供了所述化合物DCZ0847，或所述化合物DCZ0847的晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药的用途。