[发明专利]光敏剂-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的构建

权利要求书

1.光敏剂-低氧激活前药一体化前药，其特征在于，将光敏剂与低氧激活前药以光诱导电子转移触发断裂的键、活性氧敏感键、既能通过光诱导电子转移触发断裂又具有活性氧敏感的键或非敏感键相连。

2.如权利要求1所述的光敏剂-低氧激活前药一体化前药，其特征在于，所述的光诱导电子转移触发断裂的键为酮缩硫醇键、单硫醚键、二硫醚键、单硒键、二硒键或间隔二硫醚键类含低氧化电位硫或硒原子的连接键，所述的活性氧敏感键为酮缩硫醇键、单硫醚键、二硫醚键、单硒键、二硒键、间隔二硫醚键、芳基硼酸酯键、氨基丙烯酸酯键或过氧草酸酯键，所述的非敏感键为碳酸酯键或氨基甲酸酯键。

3.如权利要求1所述的光敏剂-低氧激活前药一体化前药，其特征在于，所述的低氧激活前药为一类对正常组织无毒或毒性较低，进入肿瘤低氧微环境后即可被激活产生抗肿瘤活性的药物，优选替拉扎明、TH-302、EO9、AQ4N或PR104A，光敏剂为能产生活性氧的化合物，优选焦脱镁叶绿酸a、二氢卟吩e6、5-氨基酮戊酸、原卟啉、血卟啉单甲醚、竹红菌甲素、金丝桃素、叶绿素衍生物或酞菁类衍生物。

4.如权利要求1-3任何一项所述的光敏剂-低氧激活前药一体化前药，其特征在于，低氧激活前药与光敏剂以既能通过光诱导电子转移触发断裂又具有活性氧敏感的酮缩硫醇键或单硫醚键相连，或以非敏感碳酸酯键相连；优选以PR104A作为低氧激活前药，以焦脱镁叶绿酸a作为光敏剂，其结构式为：

5.如权利要求1或4所述的光敏剂-低氧激活前药一体化前药的合成方法，其特征在于，采用如下步骤制备：

低氧激活前药先与4,4-二甲基-3,5-二硫庚二醇、硫代二乙醇或1,6-己二醇反应成碳酸酯键或氨基甲酸酯键，而后与光敏剂再进行反应，即得。

6.光敏剂-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒，其特征在于，将一定量的前药或前药与PEG修饰剂的混合物溶解到适量的无水丙酮中，搅拌下，将该溶液缓缓滴加到水中，前药自发形成均匀的纳米粒，最后，采用旋蒸法或透析法除去制剂中的无水丙酮，得到纳米胶体溶液。

7.根据权利要求6所述的前药自组装纳米粒，其特征在于，所述的前药自组装纳米粒为非PEG化的前药纳米粒、PEG修饰的前药纳米粒或主动靶向靶头修饰的PEG化前药纳米粒，其中，所述的PEG为TPGS-PEG、DSPE-PEG、PLGA-PEG和PE-PEG，前药与PEG修饰剂的比例为95:5～70:30。

8.权利要求1-4任何一项所述的光敏剂-低氧激活前药一体化前药或权利要求6-7任何一项所述的前药自组装纳米粒在药物传递系统中的应用。

9.权利要求1-4任何一项所述的光敏剂-低氧激活前药一体化前药或权利要求6-7任何一项所述的前药自组装纳米粒在制备抗肿瘤药物中的应用。

10.权利要求1-4任何一项所述的光敏剂-低氧激活前药一体化前药或权利要求6-7任何一项所述的前药自组装纳米粒在制备注射给药、口服给药或局部给药系统中的应用。