[发明专利]光敏剂-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的构建

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及光敏剂‑低氧激活前药一体化前药，将光敏剂与低氧激活前药以光诱导电子转移触发断裂的键、活性氧敏感键、既能通过PET断裂又具有ROS敏感的键或非敏感键相连，实现光敏剂和低氧激活前药高效共载和同步递送。本发明以焦脱镁叶绿酸a作为光敏剂，以PR104A作为低氧激活前药，以酮缩硫醇键或单硫醚键或非敏感碳酸酯键相连，合成一体化前药，制备自组装纳米递药系统。本发明制备工艺简单，纳米粒载药量高；粒径小且均一，利于纳米粒通过EPR效应富集于肿瘤部位；进行光动力治疗的同时，通过PET与ROS双模式触发低氧激活前药在肿瘤的选择性释放；光动力治疗促进低氧激活前药的激活，显著提高了光敏剂和低氧激活前药的协同抗肿瘤效果。

技术领域

本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域，涉及光敏剂-低氧激活前药一体化前药及其合成方法，还涉及所述的光敏剂-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的构建，以及其在药物传递系统中的应用。

背景技术

癌症仍是威胁人类健康的一大病症，目前癌症的治疗仍是以化疗为主，但大部分化疗药是细胞毒性药物，治疗窗窄，肿瘤靶向性较差，导致疗效不佳且毒副作用严重。低氧激活前药是一类本身无毒或毒性较低的前药，能够在肿瘤低氧区被选择性激活成为具有细胞毒活性的抗肿瘤药物，相对于传统化疗药物具有很好的安全性。单一低氧激活前药治疗的治疗效果往往并不理想，而在与其他治疗方式的联合上具有较大潜力。光动力治疗的机制是当光敏剂在肿瘤部位被特定波长的激光激发后，将能量传递给周围的氧气等物质而产生活性氧，活性氧能诱导肿瘤细胞的凋亡。光动力治疗由于消耗氧气，因此往往会加重肿瘤部位的缺氧状态，将光动力治疗与低氧激活前药进行联合，能进一步促进低氧激活前药的激活，发挥高效的协同抗肿瘤作用。因此，低氧激活前药与光动力治疗的联合应用具有良好的临床应用前景。

然而，因低氧激活前药和光敏剂在理化性质和药动学性质上存在差异，如何实现二者的高效同步递药仍是一个亟待解决的难题。传统纳米载体能将低氧激活前药和光敏剂通过物理包埋的方式实现共载，但这种非共价方式的共载策略存在载药量低、稳定性差、药物易在载体中结晶或提前泄漏以及光敏剂的聚集淬灭效应等问题。因此，亟需构建更高效的新型药物传递系统用于低氧激活前药和光敏剂的联合递药。相比于传统纳米载体存在的不足，前药自组装纳米递药系统因前药自身作为纳米结构的主体而使得载药量非常高，高载药量则意味着减小载体材料的用量，减少甚至避免因载体材料的大量使用而导致的辅料相关不良反应。

发明内容

针对现有技术的上述缺陷，本发明拟设计合成光敏剂-低氧激活前药一体化前药，并构建光诱导电子转移与活性氧双模式触发释药的光敏剂-低氧激活前药一体化前药自组装纳米递药系统，通过共价键合的方式实现卟啉类光敏剂和低氧激活前药的高效共载和同步递送。光敏剂-低氧激活前药一体化前药自组装纳米系统具有双模式药物释放作用：一是经激光照射，聚集态的前药纳米粒通过光诱导电子转移触发含硫连接链的断裂促进低氧激活前药的释放以及纳米粒的解聚集；二是纳米粒解聚集后，光动力治疗生成的活性氧进一步促进敏感键的断裂以及低氧激活前药的释放。

本发明设计光敏剂-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的目的是提高低氧激活前药与光动力治疗的协同治疗效果，并考察该药物递送系统的可控性药物释放及机制、细胞毒性、药动学、组织分布以及抗肿瘤效率。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

光敏剂-低氧激活前药一体化前药，是将低氧激活前药与光敏剂通过光诱导电子转移触发断裂的键、活性氧敏感键、既能通过光诱导电子转移触发断裂又具有活性氧敏感的键或非敏感键相连，所述的光诱导电子转移触发断裂的键为酮缩硫醇键、单硫醚键、二硫醚键、单硒键、二硒键或间隔二硫醚键类含低氧化电位硫或硒原子的连接键，所述的活性氧敏感键为酮缩硫醇键、单硫醚键、二硫醚键、单硒键、二硒键、间隔二硫醚键、芳基硼酸酯键、氨基丙烯酸酯键或过氧草酸酯键，所述的非敏感键为碳酸酯键或氨基甲酸酯键。