[发明专利]一种替格瑞洛中间体的合成方法

说明书

本发明提供了一种替格瑞洛中间体1的合成方法。本发明通过选择更稳定的氨基保护基，有利于控制环合步骤中副产物的形成，并且本发明各步骤反应条件温和，转化率较高，有效降低了成本，适合工业化生产

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种替格瑞洛中间体的合成方法。

背景技术

替格瑞洛(Ticagrelor)，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，结构式如下式所示：

替格瑞洛是由阿斯利康公司开发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。

替格瑞洛可由关键中间体1(4,6-二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺)与环丙胺片段和环戊胺片段通过若干步骤合成获得。

专利WO200192263公开了一种中间体1的合成方法，该方法以硫代巴比妥酸为原料，与对甲苯胺的重氮盐反应后的重氮物经三氯氧膦氯化，最后铂碳还原重氮物获得中间体1，该方法需使用昂贵的铂碳催化剂，生产成本较高，不适合工业化生产。

专利CN104520278公开了一种中间体1的合成方法，该方法用2-乙酰胺基-1，3-丙二酸烷基酯和硫脲发生环合反应生成5-乙酰胺基-2-硫代-巴比妥酸，5-乙酰胺基-2-硫代-巴比妥酸与卤代丙烷发生烷基化反应得到4，6-二羟基-5-乙酰胺基-2-(丙巯基)嘧啶，4，6-二羟基-5-乙酰胺基-2-(丙巯基)嘧啶经成HCl盐、氯代反应得到替格瑞洛中间体1，该方法使用的乙酰基保护基，该保护基的稳定性有限，在环合过程中容易脱去，不利于控制环合产物的质量。

为了克服现有技术的不足，需进一步研究高质量的，低成本的中间体1的合成方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一种改进的替格瑞洛中间体1的合成方法。

本发明所提供的替格瑞洛中间体1的合成方法，合成路线如下所示:

所述合成方法包括如下步骤：

步骤1：在有机溶剂中，在相转移催化剂存在的条件下，化合物2与邻苯二甲酰亚胺钾发生N-烷基化反应，得到化合物3；

步骤2：在叔丁醇中，在叔丁醇钾的作用下，化合物3与硫脲发生环合反应，得到化合物4；

步骤3：在甲醇中，在氢氧化钠的作用下，化合物4与1-溴丙烷发生硫烷基化反应，得到化合物5；

步骤4：在酸性条件下将化合物5脱除邻苯二甲酰基保护，得到化合物6；

步骤5：在吡啶存在的条件下，化合物6与三氯氧磷发生双氯代反应，得到替格瑞洛中间体1。

在一些实施方案中，在步骤1中，所述相转移催化剂是四丁基溴化铵。

在一些实施方案中，在步骤1中，所述有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、乙腈等，优选为甲苯。

在一些实施方案中，在步骤1中，化合物2和邻苯二甲酰亚胺钾的摩尔比为1:1-1.5，优选为1:1.2。

在一些实施方案中，在步骤1中，化合物2与所述相转移催化剂的质量比为1:0.02-1:0.1，优选为1:0.05。