[发明专利]一种10-羟基喜树碱类衍生物及其制备方法、药物、应用

说明书

本发明提供了一种10‑羟基喜树碱类衍生物，所述10‑羟基喜树碱类衍生物具有式(I)所示的结构。本发明设计了一种10‑羟基喜树碱前药，该结构的10‑羟基喜树碱衍生物通过将10‑羟基喜树碱进行胍基化修饰，使其更易被细胞摄取，从而增强细胞毒性，更有效的杀伤肿瘤细胞；同时有效的解决了10‑羟基喜树碱水溶性差和药物利用度低的问题，在肿瘤治疗领域具有广阔的发展前景。本发明提供的10‑羟基喜树碱类衍生物不仅可以实现增强的水溶性和细胞摄取能力，而且制备方法简单，条件温和，原料来源广泛，可以实现批量生产，适合产业化和规模化应用和后续扩展。

技术领域

本发明属于10-羟基喜树碱衍生物制备技术领域，具体涉及一种10-羟基喜树碱类衍生物及其制备方法、药物、应用，尤其涉及一种10-羟基喜树碱类前药及其制备方法、药物、抗肿瘤方面的应用。

背景技术

肿瘤(tumour)是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物(neogrowth)，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物(neoplasm)。根据新生物的细胞特性及对机体的危害性程度，又将肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，而癌症即为恶性肿瘤的总称。癌症的种类有很多，严重威胁人类的健康，其性质类型各异、累及的组织和器官不同、病期不同、对各种治疗的反应也不同，因此治疗难度大，也一直是领域内研究人员持续关注和研究的课题之一。

喜树碱是一种植物抗癌药物，从中国中南、西南分布的喜树中提取得到，在1976年中国化学家高怡生等合成消旋喜树碱成功。喜树碱对肠胃道癌和头颈部癌等有较好的近期疗效，但对少数病人有尿血的副作用。为此，研究人员又找到了10-羟基喜树碱，即((S)-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-B]喹啉-3,14-(4H,12H)，HCPT。其是喜树碱的羟基衍生活性化合物，其结构式如下：

10-羟基喜树碱是喜树碱分子的第10位碳原子的氢被羟基取代，是从喜树中提取的另一种生物碱，所以可认为是喜树碱的天然衍生物。10-羟基喜树碱作用机制与喜树碱相似，抑制DNA拓扑异构酶I主要作用于DNA合成期(S期)，比喜树碱抗肿瘤活性更强，泌尿系统毒性更小，副作用较少，与常用抗肿瘤药物不发生交叉耐药，是一种广谱细胞毒性化疗药，在临床抗癌领域应用较多，对肝癌和头颈部癌也有明显疗效。但由于10-羟基喜树碱需要进入胞内才能发挥作用，大大降低了药物利用度。同时作为一种疏水药物，10-羟基喜树碱难以通过静脉直接给药。这些都限制了其临床上更广泛的应用。

因此，如何能够得到一种更加适宜的10-羟基喜树碱前药，解决上述10-羟基喜树碱应用中存在的问题，已成为诸多具有前瞻性的研究人员广为关注的焦点之一。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种10-羟基喜树碱类衍生物及其制备方法、药物、应用，特别是一种10-羟基喜树碱类前药。本发明供的10-羟基喜树碱前药能够更有效的杀伤肿瘤细胞，同时有效的解决了10-羟基喜树碱水溶性差和药物利用度低的问题，在肿瘤治疗领域具有广阔的发展前景。而且，本发明提供的制备方法简单，条件温和，原料来源广泛，可以实现批量生产，适合产业化和规模化应用和后续扩展。

本发明提供了一种10-羟基喜树碱类衍生物，所述10-羟基喜树碱类衍生物具有式(I)所示的结构，

其中，

R₁选自C1～C10的直链烷基、C3～C10的支链烷基和C6～C20的芳基中的一种或多种；

R₂选自氢原子或阳离子；