[发明专利]含氟吲哚喹啉类化合物的合成方法及其应用

说明书

本发明公开了一种含氟吲哚喹啉类化合物的合成方法及其应用，含氟吲哚喹啉类化合物的合成方法包括以下步骤：将N‑DG吲哚、邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺、醋酸钯、三(4‑三氟甲苯基)膦和碳酸钾置于溶剂中混合均匀，于100～120℃反应12～16小时，反应结束后除去溶剂，使用柱层析进行纯化，得到含氟吲哚喹啉类化合物。本发明利用钯催化的嘧啶/吡啶导向的吲哚C2和C3双官能团化反应实现了多种含氟烷基取代的含氟吲哚喹啉类化合物的合成。一步高效构建环系并引入含氟烷基，并且导向基‑DG可以在温和条件下轻松地去除，为此类化合物的合成提供了一种简便、高效的合成方法。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体来说涉及一种含氟吲哚喹啉类化合物的合成方法及其应用。

背景技术

吲哚喹啉类结构是天然产物中非常常见的一类杂环骨架，其可以从植物中分离出来并应用于传统医学中。由于吲哚喹啉类结构可能具有重要的生物活性和药物活性，所以吲哚喹啉类化合物被视为新药研发过程中的优势结构骨架。

氟元素是元素周期表中最活泼的非金属元素。氟原子由于具有较强的电负性、较小的原子半径、较高的C-F键能、较高的亲脂性以及伪拟效应、阻断效应等特征，使得引入氟原子的分子往往呈现出独特的物理、化学性质以及生物性能。相比于一般药物，含氟药物具有更好的生物穿透性，以及更好的与目标器官作用的选择性，通常也会大大降低药物使用剂量。基于以上特点，近年来有关含氟药物的应用研究受到了极大地关注，并不断有一系列优秀的含氟药物问世，如诺氟沙星(Norfloxacin)、依非韦伦(Efavirenz)、吉西他滨(Gemcitabine)、氟奋乃静等(Fluphenazine)。当前，如何在有机分子中引入氟原子已经成为开发新的抗病毒药物、抗肿瘤药物以及消炎药物等的重要研究方向。

到目前为止，高效合成含氟吲哚喹啉类化合物的报道相当少见，仅仅局限于三氟甲基，暂未发现其他各种含氟烷基的引入，而且存在反应条件苛刻、步骤繁琐等不足。目前基于现有技术的合成方法一般分为两步，首先是对吲哚进行傅克酰基化反应实现吲哚三号位的官能团化，但反应温度高且产率很低，其次还要再进行过渡金属催化的C-H键活化反应实现吲哚2号位的官能团化，该方法对原料的利用率大大降低，由此造成成键效率下降。此外，具有不同电子效应的取代基对反应条件、温度以及产率都有很大的影响。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种含氟吲哚喹啉类化合物的合成方法，该合成方法具有非常广泛的底物适应性，可合成多种带有不同取代基的含氟吲哚喹啉类化合物。

本发明的另一目的是提供上述合成方法制备得到的含氟吲哚喹啉类化合物。

本发明的另一目的是提供上述制备方法在合成含氟吲哚喹啉类化合物中提高产率的应用。

本发明的目的是通过下述技术方案予以实现的。

一种含氟吲哚喹啉类化合物，其结构通式为：

所述R¹为甲基、甲氧基、氟、溴或氢；所述DG为2-嘧啶基或2-吡啶基；所述R²为甲基、甲氧基、氟、氯或氢；所述R^F为三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、十五氟庚基、二氟氯甲基或二氟代甲基。

上述含氟吲哚喹啉类化合物的合成方法，包括以下步骤：

将N-DG吲哚、邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺、醋酸钯、三(4-三氟甲苯基)膦和碳酸钾置于溶剂中混合均匀，于100～120℃反应12～16小时，反应结束后除去溶剂，使用柱层析进行纯化，得到含氟吲哚喹啉类化合物，其中，按物质的量计，所述N-DG吲哚、邻氯含氟乙酰偕氯代亚胺、醋酸钯、三(4-三氟甲苯基)膦和碳酸钾的比为1：(4～5)：0.1：0.2：2。

在上述技术方案中，所述溶剂为无水的甲苯。