[发明专利]杂环化合物及其用途

说明书

公开了杂环化合物及其用途，所述杂环化合物作为溴结构域蛋白(BRD)的新型抑制剂和溴结构域蛋白与I类磷脂酰肌醇3‑激酶(class I PI3K)的双重抑制剂。本文所要求保护的化合物可以单独使用或用于联合疗法中以有效治疗多种老化伴随病，包括癌症。本发明还提供了用于制备本发明化合物的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年4月4日提交的美国专利申请序列第16/375,828号(现为美国专利第10,442,799号)的优先权权益,以及其2018年4月7日提交的美国临时专利申请序列第62/654,313号的优先权权益，其通过引用合并于此。

技术领域

本发明一般涉及MYC，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和BET溴结构域蛋白(BRD)，更具体地涉及BRD的新型抑制剂和I类PI3K和BRD的新型双重抑制剂，以及制备和使用这类抑制剂的方法。

背景技术

MYC(v-myc骨髓细胞瘤病毒癌基因同源物)是一种多效转录因子，通过在全局范围内促进基因的激活或遏制来调节多种功能，并且在癌症、炎症和心脏病的病理生理学中起着核心作用。

MYC的过度表达在多种人类癌症中是常见的。肿瘤可以利用多种遗传和表观遗传机制来上调MYC，而这种扩增或过度表达通常与不良的临床结果、侵袭性的生物学行为、复发的可能性增加以及疾病的晚期有关(Gamberi G.等人，Oncology； 1998；55:556-563；Nesbit CE等人，Oncogene.1999；18:3004-3016)。最近，肿瘤细胞中MYC的表达还显示出通过对先天和适应性免疫效应细胞以及免疫调节细胞因子的影响来调节肿瘤的微环境，而MYC的失活可以恢复针对肿瘤的免疫反应(Casey,S.C.等人,Blood.2018；131(18):2007-2015)。除癌症外，MYC基因在组织炎症中也经常失调，并且在散发性和结肠炎相关的结肠腺癌以及类风湿性关节炎等疾病病症中均观察到该基因的过度表达或激活(Sipos,F.等人,World Journal of Gastroenterology.2016；22(35):7938-7950；Pap,T.,等人,ArthritisRheum. 2004；50:2794-2802)。MYC功能还涉及与肥大和扩张有关的组织重塑期间的心力衰竭(Ahuja,P.等人,J Clin Invest.2010；120:1494-1505)。因此，MYC是新型治疗剂发现和开发中有吸引力的靶标。迄今为止，且不论未满足的医疗需求，MYC被证明是无成药性的靶标,MYC有效的小分子抑制剂仍然难以捉摸 (Prochownik,E.V.等人,Genes Cancer.2010；1(6):650-659；Nair,S.K.等人,Cell. 2003；112:193-205)。