[发明专利]一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法

说明书

本发明提供一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，将阿托伐他汀叔丁基酯和碱进行水解反应，得阿托伐他汀钙中间体的反应液；所述反应液用反萃溶剂萃取，萃取后分离得到水相；该水相用酸a调节pH至5~7，用萃取溶剂萃取分液得到有机相，得阿托伐他汀钙中间体。通过该方法可以制备出高纯度、高产率的阿托伐他汀钙中间体，通过该中间体还能够制备得到高纯度、高收率、低单杂的阿托伐他汀钙。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的为一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法。

背景技术

心脑血管疾病一直被称为威胁人类健康的头号杀手。目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人，每年死于心脑血管疾病的人有300万左右，占我国每年总死亡病因的51％，而幸存下来的患者有75％不同程度丧失劳动能力，其中40％重残。动脉粥样硬化是缺血性心脑血管病的病理基础，其特点是受累动脉病变从内膜开始，一般先有脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成，纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化，病变常累及弹性及大中等肌性动脉，一旦发展到足以阻塞动脉腔，则该动脉所供应的组织或器官将缺血或坏死。

抗动脉粥样硬化的药物较多：有调血脂药、抗氧化剂、保护动脉内皮药等。其中HMG-CoA还原酶抑制药是调血脂药的一种，美伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀钙等他汀类药物是目前针对降血浆胆固醇、原发性高胆固醇症、III型高脂蛋白症以及糖尿病性和肾性高血脂症的首选药物，故具有广阔的市场应用前景。

CN201810208441公开了一种阿托伐他汀钙的制备方法，包括将阿托伐他汀钙中间体L-1，即 (4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯先通过酸水解脱掉保护基，再加入碱脱除叔丁基，生成阿托伐他汀钠盐，而后再与乙酸钙生成阿托伐他汀钙，最后还要通过80℃左右保温36h以上的条件进行重结晶获得阿托伐他汀钙精品。该方法只针对阿托伐他汀钠盐进行简单的分离提纯，没有进一步进行纯化，导致在以阿托伐他汀钠制得阿托伐他汀钙后需要很繁琐的后处理步骤，该方法在阿托伐他汀钙后处理的重结晶步骤中需要大量的有机溶剂，需要升温，并且还需要伴随多次的洗涤及过滤的步骤，重结晶时间也很长，大大的增加了生产成本，降低了纯化效率。因此，目前迫切需要一种易操作，纯化效率高的阿托伐他汀钠盐的纯化方法，以降低在制备阿托伐他汀钙过程中的后处理成本。

发明内容

本发明提供一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，通过该方法可以制备出高纯度、高产率的阿托伐他汀钙中间体，通过该中间体还能够制备得到高纯度、高收率、低单杂的阿托伐他汀钙，用该中间体制备阿托伐他汀钙可以大大缩短反应和后处理时间，不用重结晶，减少精制步骤，节约成本。

现有技术中，阿托伐他汀碱金属盐为阿托伐他汀钙制备过程中的关键中间体，以阿托伐他汀碱金属盐与钙盐反应即得阿托伐他汀钙，本发明提供关键中间体阿托伐他汀碱金属盐的纯化方法，以及利用该关键中间体制备阿托伐他汀钙的方法，其反应流程为：

其中，上述流程步骤（1）得到的L-1B是本文中所述的阿托伐他汀钙中间体，即阿托伐他汀碱金属盐，其中M是碱金属。

在实际的生产中，L-1A可以由(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯（L-1）和酸反应得到，反应式如下所示：

本发明提供一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，包括下述步骤：