[发明专利]一种含有法匹拉韦的药物组合物及其制备方法和其应用

说明书

本发明涉及一种含有法匹拉韦的固体药物组合物，所述固体药物组合物包括：法匹拉韦和/或其衍生物和药学上可接受的载体，其中，所述组合物中法匹拉韦和/或其衍生物的重量百分比为50％‑95％，所述的药学上可接受载体任选地选自粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂的任一种或其组合。本发明的含法匹拉韦的固体药物组合物具有减小的制剂尺寸，便于患者吞咽，提高患者的治疗依从性，降低法匹拉韦发生转晶的发生风险，通过对法匹拉韦原料药进行粉碎处理，显著改善片剂的硬度和脆碎度，提高生产效率，降低加工成本，改善产品品质，具有十分卓越的临床价值。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有法匹拉韦的药物组合物及其制备方法和其应用。

背景技术

WTO于2020年1月12日将造成新型冠状病毒肺炎疫情的β属新型冠状病毒命名为“2019新型冠状病毒(2019-nCoV)”。该病毒感染患者的临床表现包括发热、乏力、干咳等，并引起患者出现急性呼吸道传染病。约半数患者一周后出现呼吸困难，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍等症状。多数患者预后良好，少数患者病情危重，甚至死亡。目前，新型冠状病毒感染尚无有效的抗病毒治疗药物。

法匹拉韦(favipiravir，结构如式Ⅰ所示)为RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂类广谱抗病毒药物，该药物在体内快速转化为法匹拉韦核苷三磷酸(M6)形式。M6通过模拟鸟苷三磷酸(GTP)竞争性地抑制病毒RNA依赖的RNA聚合酶，抑制病毒基因组复制和转录而发挥抗病毒作用，M6还可渗入病毒基因，通过诱发致命性的突变而发挥抗病毒作用。日本已批准将其用于治疗新型或再发型流感病毒感染(仅限对其他抗流感病毒药物无效或效果不明显的情况)，并批准用于埃博拉病毒疫情爆发时感染者紧急情况下的治疗。但现有的法匹拉韦药物制剂尚需改进其均一性、稳定性和安全性，以增进患者用药的顺应性。

首先，法匹拉韦化合物存在压缩成型性差、比容积大、凝聚力强、流动性差等缺陷，造成其片剂的硬度、脆碎度不达标，稍经碰撞和摩擦就出现边缘残缺和麻面，给片剂的生产、运输和贮存带来不利影响。尽管制剂中增加具有优良压缩特性的辅料用量可改善上述问题，但由此造成片剂的尺寸较大，患者吞咽困难或需频繁服用，患者的服用顺应性下降。

第二，法匹拉韦存在多晶型现象，既需要在制剂制备中使用优势晶型，也需要在制剂的制备、运输、存贮中防止或减少优势晶型的转晶，以保证药品质量的均一性、有效性和安全性，实现药品质量可控。

CN102348458A公开了一种片剂，该片剂采用低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠和粘合剂作为辅料，并采用8.5mm冲头压片，片剂直径变小，且溶出较好。但该片剂中低取代羟丙基纤维素的用量较大且价格昂贵，增加了生产成本。

CN106667926A公开了一种法匹拉韦片剂，该片剂采用价格相对低廉的硅化微晶纤维素替代低取代羟丙基纤维素。但添加硅化微晶纤维素仍增加了生产成本，且提高了法匹拉韦转晶的潜在风险，不利于保障药物制剂质量的均一性、有效性、安全性和质量可控。

为此，如何研制质量更为均一、稳定、安全、有效、质量和成本更具优势的法匹拉韦固体药物组合物以满足临床需求成为本领域急需解决的技术难题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有法匹拉韦的固体药物组合物，所述固体药物组合物包括：法匹拉韦和/或其衍生物和药学上可接受的载体，其中，所述组合物中法匹拉韦和/或其衍生物的重量百分比为50％-95％，所述的药学上可接受载体任选地选自粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述法匹拉韦和/或其衍生物选自法匹拉韦和/或其衍生物的任意晶型、无定型的任一种。

本发明的优选技术方案中，所述法匹拉韦的衍生物选自法匹拉韦的药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物的任一种。