[发明专利]抑制Htr3a及其胞内信号通路的化合物在制备治疗和/或预防AD药物中的应用

说明书

本发明涉及抑制Htr3a及其下游胞内信号通路的化合物在制备治疗和/或预防阿尔茨海默病的药物中的应用。本发明首次发现阿尔茨海默病转基因的AD动物和AD病人的Htr3a表达显著增加，其细胞内钙(Ca²⁺)及其下游的钙调神经磷酸酶活性(CaN)和转录因子(NFAT)显著升高。在AD的转基因动物小鼠，抑制Htr3a的功能，显著降低Aβ‑淀粉样蛋白的产生，逆转胞内信号通路Ca²⁺、CaN和转录因子NFAT的改变，抑制了胶质细胞活化和减少了神经炎症。本发明首次认为Htr3a及其胞内信号通路在AD的β‑淀粉样斑产生中起重要作用，调控这一通路可以阻止AD的进行性发展。因此针对这一通路的药物能阻止AD的进程，减缓AD的发展，在AD的治疗方面有极大的研究与应用前景。

技术领域

本发明涉及治疗或预防阿尔茨海默病的药物研究技术领域，尤其是涉及一种抑制Htr3a及其胞内信号通路的化合物在制备治疗和/或预防AD药物中的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)起病隐匿，是以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性疾病。《2015年世界阿尔茨海默报告》指出，全球约有4680万阿尔茨海默病患者，平均每3秒钟就有1例新发患者，预计2050年全球患者将突破1亿3150万人。我国目前阿尔茨海默病患者已经超过800万。阿尔茨海默病在65岁以上的年龄段的人群中患病率为5％；超过85岁患病率增加至25％，95岁以上的老人则高达60％。由于人口老龄化，AD患者给家庭和社会带来巨大的精神负担和经济负担。

目前，针对阿尔茨海默病，临床使用的药物主要有乙酰胆碱脂酶抑制剂和谷氨酸NMDA受体抑制剂。迄今为止，阿尔茨海默病患者没有特异性的有效药物阻止疾病的发展。因此，研发针对AD的病理过程、减少Aβ淀粉样蛋白的产生、以及由此神经炎症引起的神经损伤，延缓、阻止病变的发展，有极大的应用前景和社会价值。

关于AD的发病机制有两大假说。一是以Aβ淀粉样蛋白聚集形成的淀粉样斑(又称老年斑)以及由此引发的神经炎症、胶质细胞活化、突触传递功能障碍、突触与神经元丢失的β淀粉样蛋白瀑布假说；另外是tau蛋白学说，tau过度磷酸化导致神经原纤维缠结，破坏神经元和突触的正常功能、引起神经元死亡。

然而，目前关于如何阻止AD的进程，减缓AD的发展还没有很好的办法。

发明内容

本发明的目的就是为了提供抑制Htr3a及其下游胞内信号通路的药物在制备治疗和/或预防阿尔茨海默病的药物中的应用。

本发明可以为阿尔茨海默病的治疗提供新的治疗靶点，并有利于阿尔茨海默病的新药开发。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

本发明提供抑制Htr3a及其下游胞内信号通路Ca²⁺-CaN-NFAT的化合物在制备治疗和/或预防阿尔茨海默病的药物中的应用。

本领域知晓5-羟色胺受体有7种亚型，本申请中，Htr3a是5-羟色胺受体第3种亚型α亚单位，5-hydroxytryptamine receptor 3αsubunit，也称之为5-羟色胺受体3a，其结构是已知的。

Htr3是一种离子型通道受体，由3个α亚单位和2个β亚单位构成。受体激活时，允许Na⁺和Ca²⁺流入，α亚单位是其功能单位。

Htr3a的阻断剂目前有：tropisetron(托烷司琼)，ondansetron(昂丹司琼)等，用于放疗、化疗后的防呕吐。

进一步地，本发明提供抑制Htr3a及其下游胞内信号通路Ca²⁺-CaN-NFAT的化合物在制备降低Aβ-淀粉样蛋白产生的药物中的应用。