[发明专利]帕托珠利和妥曲珠利的制备

说明书

本发明涉及帕托珠利和妥曲珠利的制备,具体涉及1‑(4‑卤代‑3‑甲基苯基)‑3‑甲基‑1,3,5‑三嗪‑2,4,6‑三酮和对位取代的苯酚在铜催化剂/碱/添加物/溶剂存在条件下发生反应。该工艺操作简单，具有工业化放大生产前景。

技术领域

本发明涉及药物合成领域,具体涉及帕托珠利和妥曲珠利的制备。

背景技术

帕托珠利,又名泊那珠利、妥曲珠利砜、帕那珠利，英文名为Ponazuril,是Bayer公司上世纪90年代末开发的三嗪酮类作为减轻由囊胞体神经元引起的原生动物脑脊髓炎(EPM)的严重临床反应的药物，其生物半衰期长，生物利用度高，对马等EPM病毒有特效，效果好、毒性低，在欧美、亚洲等国广泛使用多年。该药物于2001年被美国FDA于2001年7月批准。

帕托珠利化学名为1-[3-甲基-4-(4-三氟甲磺酰基)苯氧基]-苯基3-甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮，具有如下的化学结构式。

帕托珠利和妥曲珠利结构类似,研究发现帕托珠利是妥曲珠利的主要代谢产物。妥曲珠利给药后再动物体内经过代谢之后几乎100％可以转化为帕托珠利，研究表明帕托珠利在动物体内比妥曲珠利具有更低的毒性。妥曲珠利具有如下的化学结构式。

目前合成帕托珠利和妥曲珠利的方法大多涉及使用到具有危险性的试剂，诸如专利CN102285927A和专利CN102108067等，涉及到使用光气、三光气等在生产过程中难以控制的危险试剂。

基于目前合成帕托珠利/妥曲珠利的方法存在的缺陷，开发新的方法制备帕托珠利和妥曲珠利对于两个药物的开发和广泛使用至关重要。本发明的目的是征对现有合成技术的不足而提供一种可操作性高、低污染、适宜工业化生产的帕托珠利和妥曲珠利的制备方法。

发明内容

本发明的关键在于新开发一条适合工业化生产的帕托珠利和妥曲珠利的制备方法，合成路线如下所示：

该发明以1-(4-卤代-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(式I)和对位取代的苯酚(式II)作为起始物料，二者在铜催化剂/碱/添加物/溶剂存在条件下发生反应，得到帕托珠利(式III,R＝SO₂CF₃)和妥曲珠利(式III,R＝SCF₃)。

式I中的X为Cl,Br,I。

式II中的R为SCF₃,SO₂CF₃。

式III中的R为SCF₃,SO₂CF₃。

反应使用的含铜催化剂为CuO,CuI,CuBr,Cu₂O,Cu(acac)₂。

反应使用的碱为K₃PO₄,^tBuOK,^tBuONa。