[发明专利]一种基于lncRNA评分体系在预测肿瘤免疫治疗效果中的应用

说明书

本发明提供了一组预测肿瘤免疫治疗疗效或预后的lncRNA，共包括29个于lncRNA，以及基于lncRNA的评分公式。本发明还提供了一种预测肿瘤免疫治疗疗效或预后的方法，该方法通过lncRNA评分公式将lncRNA分为高分组和低分组，然后对接受免疫治疗的肿瘤患者的疗效和预测进行评估。本发明的lncRNA评分体系较传统的指标具有更好的敏感性和准确性。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种基于lncRNA评分体系及其在预测肿瘤免疫治疗效果中的应用。

背景技术

免疫治疗迅速发展，免疫检查点抑制剂尤其是PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂已经改变了包括肺癌、乳腺癌、膀胱癌、黑色素瘤等许多实体肿瘤的治疗情况，并且在一些难治性肿瘤中表现出持久的应答率，成为目前抗实体肿瘤治疗的研究热点。然而在部分接受治疗的患者中，免疫治疗表现出无反应及严重免疫相关副作用。为了优化免疫疗法的使用，精准预测性生物标志物的发现或精准疗效与预后预测体系的建立具有重要的意义。

自免疫治疗发展以来，作为最广泛采用的疗效预测因子，PD-L1表达已在许多临床试验中进行了研究。目前，普遍以1％的PD-L1表达量作为临界值将患者分为PD-L1阳性(≥1％)患者和PD-L1阴性(＜1％)患者。在包括Keynote-052、Checkmate024等多个研究中显示，免疫治疗临床疗效在PD-L1阳性中优于PD-L1阴性患者。同时，免疫细胞上PD-L1表达更能普遍反映由γ干扰素(IFN-γ)诱导的适应性调节，伴随着肿瘤浸润淋巴细胞和效应T细胞的增加。而肿瘤细胞上PD-L1表达反映了PD-L1基因的表观遗传失调，与免疫浸润不良、硬化/纤维增生基质和间充质分子特征所描述的独特组织学相关。肿瘤细胞或免疫细胞上的PD-L1表达可以独立地减弱抗癌免疫力，并强调免疫细胞在调节抗肿瘤T细胞应答中的功能重要性。

此外，研究发现肿瘤细胞突变可以产生新抗原，其能被免疫系统识别，提高针对肿瘤的T细胞活性，从而增强检查点抑制剂的功效。肿瘤携带的突变越多，特异性肿瘤新抗原将表达的越多，从而允许免疫系统很容易地将其与非癌细胞相区别。因此，对肿瘤突变负荷(TMB)的检测也成了预测免疫治疗疗效的一个指标。同时，目前研究发现细胞毒性T淋巴细胞(CTL)表达与多种免疫分子密切相关，包括多种免疫细胞、免疫检查点和人类白细胞抗原，但尚未有明确的研究结论。

如上所述，PD-L1表达与TMB被认为是较为可靠的疗效预测生物标志物。但是，有研究发现尽管PD-L1表达作为抗PD-1/PD-L1免疫治疗相关标志物具有生物学意义，但仍有相当部分PD-L1表达阴性的肿瘤患者对PD-L1抑制剂有临床疗效，限制了部分患者潜在的生存获益。故不能仅以PD-L1表达为指导来区分最佳受益患者。同时，PD-L1免疫组织化学检测作为抗PD-1/PD-L1治疗疗效预测标志物可靠性差可能是多变量的结果。首先，PD-L1表达受多种机制调节，包括MAPK和PI3K或Akt途径，转录因子HIF1、STAT3和NFkB以及表观遗传因子。也可以由肿瘤微环境中其他免疫细胞表达。PD-L1表达可以是暂时性的，并且可以存在患者之间甚至肿瘤内PD-L1表达异质性。因此，在一个时间点或仅在一个肿瘤部位或一个肿瘤的一部分进行肿瘤采样，可能不能准确反映患者PD-1或PD-L1的状态。其次，PD-L1有免疫组织化学抗体、检查技术、检测环境和不同的PD-L1阳性阈值。例如，22C3抗PD-L1抗体克隆用于评估pembrolizumab研究中的PD-L1表达，而抗体28-8克隆用于nivolumab研究。这些研究中PD-L1表达阳性阈值各不相同，其中一些使用1％或更多阈值，另一些使用50％或更多阈值。然而，没有研究报道阳性预测值或阴性预测值接近100％。而针对TMB指标，有研究发现一些具有高负荷体细胞突变(TMB-High)的肿瘤对免疫检查点抑制剂无反应。因此，TMB能否成为预测免疫治疗疗效的关键很可能在于突变的质量而不是数量。除了总突变和新抗原肿瘤负荷之外，新抗原肿瘤内异质性低对免疫疗法反应也非常重要。