[发明专利]2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，具体公开一种2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑溴‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法。所述制备方法是以负载过渡金属的氮掺杂碳材料为催化剂，通入氢气，在50‑180℃下对2‑甲基‑5‑溴苯基‑2‑(4‑氟苯基)噻吩甲酮进行加氢还原，得到2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑溴‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩。本发明的制备方法，具有产物收率高、纯度高、成本低以及无毒无污染的特点，解决了传统2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑溴‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩的制备过程中存在的缺陷。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法。

背景技术

卡格列净是第一个被批准的SGLT-2抑制剂降糖药物,该药由强生公司研发，用于治疗成年患者的Ⅱ型糖尿病。卡格列净能通过将葡萄糖分解后通过肾脏排出体外的方式来降低血糖，用于治疗成人Ⅱ型糖尿病，具有广阔的前景。卡格列净除了可以良好的控制血糖，其减肥作用更显著，与格列美脲相比，卡格列净引发的低血糖事件少得多，称为II型糖尿病治疗市场上的一枚重磅炸药。

2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩是卡格列净的中间体，目前已公开报道其多种合成工艺，在所有已报道的工艺路线中，最符合工业化实施要求而且已经被广泛应用于实际生产的工艺路线为：以2-甲基-5-溴苯甲酰氯和2-(4-氟苯基)噻吩为原料，经傅克反应和还原反应得到目标产物，具体如下反应式所示：

但是，经傅克反应得到的2-甲基-5-溴苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮的还原过程中，需要在特定位置进行加氢还原反应，因此，目前的合成工艺中，得到的2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩产物的纯度和收率较低。目前，该工艺路线在还原过程中需要用到三乙基硅烷、四甲基二硅氧烷、硼氢化钠等价格较贵的还原剂，并需要在路易斯酸(BF₃·Et₂O、BF₃·THF、AlCl₃、ZnCl₂、FeCl₃等)存在下进行选择性还原，导致后处理繁琐且污染环境。

因此，研究适合工业化生产的绿色的卡格列净关键中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的生产工艺具有重要意义。

发明内容

针对现有制备卡格列净关键中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的合成工艺中，2-甲基-5-溴苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮的还原过程需要用到昂贵的催化剂且需要加入路易斯酸等易造成环境污染的物质来进行选择性还原，以及得到的目的产物纯度低、收率低的问题，本发明提供一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法。

为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：

一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法，以负载过渡金属的氮掺杂碳材料为催化剂，通入氢气，在50-180℃下对2-甲基-5-溴苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮进行加氢还原，得到2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩；

所述负载过渡金属的氮掺杂碳材料的制备方法为：向过渡金属的硝酸盐溶液中加入壳聚糖，65-75℃下进行反应，干燥，得到前驱体，前驱体升温至750-850℃进行热解，得到负载过渡金属的氮掺杂碳材料。