[发明专利]一种巴洛沙韦中间体的制备方法有效
| 申请号： | 202010136347.4 | 申请日： | 2020-03-02 |
| 公开（公告）号： | CN111205304B | 公开（公告）日： | 2022-03-11 |
| 发明（设计）人： | 王坤鹏 | 申请（专利权）人： | 南京法恩化学有限公司 |
| 主分类号： | C07D498/14 | 分类号： | C07D498/14 |
| 代理公司： | 厦门智慧呈睿知识产权代理事务所(普通合伙) 35222 | 代理人： | 杨唯 |
| 地址： | 210046 江苏省南京市*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 巴洛沙韦 中间体 制备 方法 | ||
1.一种巴洛沙韦中间体(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-6,8-二酮的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：在反应瓶中加入3-苄氧基-1-Boc氨基-4-羰基-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯、L-丝氨酸酯、缩合剂、催化剂A、碱A和溶剂A，控温反应，反应结束后，过滤，滤液浓缩，降温析晶过滤，得中间体A；
步骤二：在反应瓶中加入中间体A、溶剂B和碱B，滴加溴乙缩醛二甲醇，升温反应，反应结束后，将反应得到的溶剂C倒入水中，过滤，水洗，干燥，得中间体B；
步骤三：氮气保护，先在反应瓶中加入中间体B，溶剂D和水，后加入酸，升温反应2个小时，然后加入催化剂B，升温回流反应，反应完毕后，过滤，滤液浓缩，然后加入冰水中，过滤，滤饼用EA重结晶，得产品巴洛沙韦中间体(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-6,8-二酮。
2.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤一中的碱A包括但不限于三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺和吡啶，所述步骤一中的溶剂A包括但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯和四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤一中的L-丝氨酸酯包括但不限于L-丝氨酸甲酯、L-丝氨酸乙酯和L-丝氨酸异丙酯。
4.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤一中控温反应的温度范围为20-60℃。
5.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤一中的缩合剂包括但不限于DCC、EDCI和DIC，所述步骤一中的催化剂A包括但不限于DMAP和HOBT。
6.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤二中的溶剂B包括但不限于DMF、DMSO以及THF，所述步骤二中的碱B包括但不限于甲醇钠、乙醇钠、氢化钠和叔丁醇钠。
7.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤三中的催化剂B包括但不限于Pd/C、Pt/C和杂多酸。
8.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤三中的催化剂B的质量为中间体B的2-5％。
9.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤三中的溶剂D包括但不限于乙腈、四氢呋喃和乙二醇。
10.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤三中的酸包括但不限于硫酸、甲磺酸和盐酸。
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