[发明专利]一种巴洛沙韦中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种巴洛沙韦中间体(R)‑7‑(苄氧基)‑3,4,12,12a‑四氢‑1H‑[1,4]恶嗪[3,4‑c]吡啶并[2,1‑f][1,2,4]‑三嗪‑6,8‑二酮的制备方法，属于药物领域，可以实现以3‑苄氧基‑1‑Boc氨基‑4‑羰基‑1，4‑二氢吡啶‑2‑羧酸甲酯和手性底物L‑丝氨酸酯为原料，经缩合反应、取代反应以及环合脱羧反应三步反应合成巴洛沙韦关键中间体(R)‑7‑(苄氧基)‑3,4,12,12a‑四氢‑1H‑[1,4]恶嗪[3,4‑c]吡啶并[2,1‑f][1,2,4]‑三嗪‑6,8‑二酮，创造性地开发出一种合成巴洛沙韦中间体(R)‑7‑(苄氧基)‑3,4,12,12a‑四氢‑1H‑[1,4]恶嗪[3,4‑c]吡啶并[2,1‑f][1,2,4]‑三嗪‑6,8‑二酮的合成路线，相比于传统路线，具有产率高、成本低、不用拆分、手性纯度高以及便于工业化等优点。

技术领域

本发明涉及药物领域，更具体地说，涉及一种巴洛沙韦中间体(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-6,8-二酮的制备方法。

背景技术

巴洛沙韦是由盐野义制药发现并发展起来的，它的全新药物作用机制在于抑制病毒复制关键酶——CAP依赖性核酸内切酶。巴洛沙韦是一种口服单剂量抗病毒药物用于治疗无并发症流感，这与目前所有抗病毒治疗不同，在非临床研究中，巴洛沙韦对大多数流感病毒包括奥司他韦耐药株以及禽毒株(H7N9，H5N1)显示良好的抗病毒效果。目前，巴洛沙韦已在日本上市，商品名称为用于治疗成人和儿童A型和B型流感。

目前报道的巴洛沙韦关键中间体，即(R)-7-(苄氧基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]恶嗪[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-6，8-二酮，其合成方法如下：

(1)在专利公开号为CN108440564A的发明中公开了《被取代的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其前药》，其中公开了巴洛沙韦中间体的合成方法，具体合成路线如图2，然而，此方法存在步骤较长、合成成本高以及需要拆分等缺点；

(2)同时现有技术中还公开了另一种巴洛沙韦中间体的合成方法，具体合成路线如图3，然而，该方法存在的问题是消旋体需要拆分，造成另一构型化合物的浪费，增加了成本。

发明内容

1.要解决的技术问题

针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种巴洛沙韦中间体的制备方法，它可以实现以3-苄氧基-1-Boc氨基-4-羰基-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯和手性底物L-丝氨酸酯为原料，经缩合反应、取代反应以及环合脱羧反应三步反应合成巴洛沙韦关键中间体(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-6,8-二酮，创造性地开发出一种合成巴洛沙韦中间体(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-6,8-二酮的合成路线，相比于传统路线，具有产率高、成本低、不用拆分、手性纯度高以及便于工业化等优点。

2.技术方案

为解决上述问题，本发明采用如下的技术方案。

一种巴洛沙韦中间体的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：在反应瓶中加入3-苄氧基-1-Boc氨基-4-羰基-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯、L-丝氨酸酯、缩合剂、催化剂A、碱A和溶剂A，控温反应，反应结束后，过滤，滤液浓缩，降温析晶过滤，得中间体A。

步骤二：在反应瓶中加入中间体A、溶剂B和碱B，滴加溴乙缩醛二甲醇，升温反应，反应结束后，将反应得到的溶剂C倒入水中，过滤，水洗，干燥，得中间体B。