[发明专利]一种(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的制备方法

说明书

本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种(2R,3R)‑2,3‑环氧丁酸的制备方法。本发明提供的(2R,3R)‑2,3‑环氧丁酸的制备方法，包括如下步骤：将L‑苏氨酸溶液和亚硝酸钠溶液通入第一微通道反应器中进行反应，得到第一反应液；将第一反应液通入管式反应器中进行反应，得到含有(2S,3R)‑2‑氯‑3‑羟基丁酸的反应液；将含有(2S,3R)‑2‑氯‑3‑羟基丁酸的反应液和和无机碱水溶液分别通入第二微通道反应器中进行反应，得到所述(2R,3R)‑2,3‑环氧丁酸。本发明提供的(2R,3R)‑2,3‑环氧丁酸的制备方法可大大提升微通道反应器的进料量，提高了生产效率，缩短了反应时间。

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的制备方法。

背景技术

(2R,3R)-2,3-环氧丁酸是一种重要的手性药物合成中间体，其经过酰胺化和取代开环等反应可方便合成青霉素类、头孢霉素类、培南类抗生素中的手性β-内酰胺四元环，由于该反应良好的手性合成价值体现在手性环氧开环后能够形成分子特定区域的手性结构，因此，在抗生素药物合成中具有重要意义。

现有(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的主要通过将L-苏氨酸溶液和亚硝酸钠溶液在反应釜中混合搅拌数小时，发生重氮化反应，所得出料液在氢氧化钠的作用下反应数小时，发生环合反应，然后加入盐酸溶液，经有机溶剂萃取、萃取液浓缩制备得到(2R,3R)-2,3-环氧丁酸。然而L-苏氨酸溶液的重氮化反应是一个危化反应，反应时间过长或反应条件控制不当易导致爆炸的发生，且(2R,3R)-2,3-环氧丁酸稳定性较低，长时间的搅拌混合易发生副反应，进而影响(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的收率。微通道反应器的反应体积小，传质传热速率快，现有研究发现在(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的制备过程中采用微通道反应器可以在一定程度上缩短反应时间，降低L-苏氨酸溶液的重氮化反应发生爆炸的风险。然而微通道反应器的通道尺寸非常小，使得原料的进料量有限，大大影响生产效率，而如果通入过高浓度或过高流速的进料液，原料在通道中不易充分反应，导致(2R,3R)-2,3-环氧丁酸产率降低，同时过高浓度的进料液在通道反应过程中易导致通道阻塞，不利于反应的进行。

发明内容

本发明的目的在于克服现有(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的制备工艺中采用微通道反应器时进料量有限，过高浓度或过高流速的进料液，易导致原料在通道中不易充分反应，同时易导致通道阻塞，不利于反应进行的缺陷，进而提供一种新的(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的制备方法，包括如下步骤：

1)将L-苏氨酸溶液和亚硝酸钠溶液通入第一微通道反应器中进行反应，得到第一反应液；

2)将第一反应液通入管式反应器中进行反应，得到含有(2S,3R)-2-氯-3-羟基丁酸的反应液；

3)将含有(2S,3R)-2-氯-3-羟基丁酸的反应液和和无机碱水溶液分别通入第二微通道反应器中进行反应，得到所述(2R,3R)-2,3-环氧丁酸。

优选的，步骤1)中控制所述L-苏氨酸溶液的通入流速为40-50ml/min，所述亚硝酸钠溶液的通入流速为13-20ml/min；

步骤3)中控制所述含有(2S,3R)-2-氯-3-羟基丁酸的反应液的通入流速为10-40ml/min，所述无机碱水溶液的通入流速为2-10ml/min。

优选的，所述第一微通道反应器中，所述L-苏氨酸溶液中的L-苏氨酸和亚硝酸钠溶液中的亚硝酸钠的摩尔比为1:1-1.5。

优选的，步骤1)中所述反应温度5-10℃，所述反应时间为10-60s；

步骤2)中所述反应温度为20-40℃，所述反应时间为30-60s；