[发明专利]恩曲替尼的晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了一种恩曲替尼的晶型及其制备方法。本发明的恩曲替尼晶型，其以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图在7.5±0.2°、8.3±0.2°、13.8±0.2°、15.0±0.2°、17.4±0.2°和20.1±0.2°处有衍射峰，差示扫描热图在148.2±5℃处具有吸热峰，或者在8.0±0.2°、8.8±0.2°、9.4±0.2°、13.2±0.2°、14.0±0.2°、14.5±0.2°、15.3±0.2°、16.2±0.2°、17.7±0.2°、19.1±0.2°、19.7±0.2°、20.7±0.2°、21.6±0.2°、22.8±0.2°、23.5±0.2°、24.2±0.2°、25.2±0.2°和28.1±0.2°处有衍射峰，差示扫描热图在160.0±5℃处具有吸热峰。该晶型有较好的稳定性和溶解性，并且吸湿性低，具有较好的成药前景。

技术领域

本发明涉及一种恩曲替尼的晶型及其制备方法。

背景技术

恩曲替尼，英文名entrectinib，CAS号为：1108743-60-7，结构式为：

该药由Nervidno medical science公司开发，于2019年6月18日在日本批准上市，于2019年8月15日获FDA批准上市，用于治疗神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)融合阳性的晚期复发性实体肿瘤成人和儿童患者；以及用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。恩曲替尼是一种新型、可口服的、具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，靶向治疗携带NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合突变的实体肿瘤，是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性CNS疾病具有疗效的TRK抑制剂，并且没有不良的脱靶活性。

现有技术中公开了多种恩曲替尼晶型，例如原研厂家Nervidno medical science公司申请了以下三个中国专利：中国专利CN104395308B公开了N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的制备方法，其中公开了恩曲替尼的晶型1、晶型2，其中晶型1的DSC热分析图包括涉及188-196℃的熔化吸热峰，晶型2的DSC热分析图包括涉及197-198.5℃的熔化吸热峰。中国专利CN106167485A公开了苯甲酰胺类，含有苯甲酰胺类的组合物以及苯甲酰胺类的制备方法，其中公开了恩曲替尼的晶型3，为乙酸乙酯正己烷溶剂合物。中国专利CN109153669A公开了N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的新晶型，其中公开了恩曲替尼的晶型4，其DSC热分析包括涉及200-205℃的熔化吸热峰。但是上述晶型1、2、4的制备方法复杂，操作难度高，易产生混晶。晶型1是在乙醇中加热回流，蒸馏去除部分乙醇，降至室温，加入水，混悬搅拌得到，晶型2是在乙醇中打浆转化得到，晶型4是在乙醇中悬浮，再经过加热、过滤、干燥制备得到。晶型3为乙酸乙酯正己烷溶剂合物。上述晶型1、2、4均在乙醇体系制备，方法类似，且熔点接近。在制备过程中容易产生混晶，很难制备较纯的晶型。晶型4虽然为药用晶型，但是其存在溶解度低的问题，根据原研FDA提供的资料，原研晶型4在水中溶解度为0，具体如下表所示。

上表中FaSSIF表示模拟空腹状态下肠液，FaSSGF表示模拟空腹状态下胃液，FeSSIF表示模拟进食状态肠液，SGFsp表示不含胃蛋白酶模拟空腹状态下胃液。

因此，如何获得制备方法简单，不易产生混晶，并且晶型溶解度较高从而提高恩曲替尼晶型的药用效果成了现在亟待解决的技术问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中恩曲替尼晶型的缺陷，而提供了一种恩曲替尼晶型及其制备方法。本发明的恩曲替尼晶型具有稳定性好、溶解度高、制备简单适合工业化生产，具有较好的成药前景。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题：