[发明专利]一种高载药量的聚乙二醇胶束的制备工艺

说明书

本发明公开了一种高载药量的聚乙二醇胶束的制备工艺，包括以下步骤：S1.聚苄基门冬氨酸、聚乙二醇在缩合剂、催化剂的作用下发生缩合反应，得到聚乙二醇门冬氨酸酯；S2.以聚乙二醇门冬氨酸酯为载体材料负载药物，得聚乙二醇胶束；S3.加入复合保护剂对所得聚乙二醇胶束冻干保存，该胶束包封率及载药量高，保存稳定。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种高载药量的聚乙二醇胶束的制备工艺。

背景技术

载体胶束作为药物载体已经显示了较好的应用前景，其组成材料具有生物可降解性、毒性小的特点，还可缓释药物，延长药物作用的时间，静脉给药后可使药物肝脏。

聚合物胶束系由两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。共聚物的疏水段受水分子的排挤，自动缔合聚集形成胶束的疏水核芯，而共聚物的亲水段则形成胶束的亲水外层使胶束在水中稳定，因而具有独特的核- 壳结构。聚合物胶束种类繁多，如通过采用温度敏感型材料、pH 敏感型材料及光敏感型材料等制备成环境响应胶束，能将难溶性药物递送至靶部位；也可对其进行结构修饰，连接能与特定细胞表面受体发生特异性相互作用而跨越细胞膜的配体，如叶酸、单克隆抗体等，从而将DNA 类药物递送至细胞内。是一种很有发展潜力的纳米级药物载体。

两亲性共聚物因其具有亲水链段和疏水链段能够在水中自发形成胶束。当投入到水性介质中时，在体系自由能降低的驱动下，其疏水段自发聚集在一起形成微粒的内核。它既可以作为很多难溶性药物的微储库，又能避免药物在生物体内环境中失活。亲水链段分布于疏水内核的外周，与水分子形成氢键而向水中伸展，因此成为具有一定厚度的外壳。亲水段之间的排斥作用保证了微粒在一定的浓度范围内稳定存在，为聚合物胶束的稳定存在提供了基础。

聚乙二醇，也称为聚环氧乙院或聚氧乙稀因其良好的水溶性、分子链的灵活性、非免疫原性及无毒无刺激性被广泛应用于生物制药行业，修饰技术在抗胖瘤领域取得了巨大的成功，适当增加投药量可以增加聚合物胶束的载药量，但载药量与投药量之间并没有线性关系。若投药量过大，会引起不必要的浪费，造成一定的经济损失。此时，可采用适当的方法将未包载入胶束内部的药物进行回收，以节约成本。

现有技术中，常通过选取聚乙二醇的疏水段的种类来调节对药物的载药量，公开号为CN201711280904.4发明名称为一种聚乙二醇修饰的具有pH响应性的高载药量纳米胶束或囊泡的制备方法，将聚乙二醇与顺乌头酸酐修饰的多柔比星反应生成两亲性的嵌段共聚物，形成以抗癌药物多柔比星为疏水性链段，以聚乙二醇为亲水性链段的具有pH响应性的高载药量纳米胶束或囊泡，这种纳米胶束或囊泡以抗癌药物为疏水链段，因而具有较高的载药量，同时，顺式乌头酸酐对酸敏感，故制得的纳米胶束或囊泡具有pH响应性，这种方法对药物选择面窄，对其他药物的负载量小，同时降解还受pH影响大。

发明内容

本发明提供一种高载药量的聚乙二醇胶束的制备工艺，该胶束对亲脂性药物的包封率及载药量高，保存稳定。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是，一种高载药量的聚乙二醇胶束的制备工艺，包括以下步骤：

S1. 聚苄基门冬氨酸、聚乙二醇在缩合剂、催化剂的作用下发生缩合反应，得到聚乙二醇门冬氨酸酯；

S2.以聚乙二醇门冬氨酸酯为载体材料负载药物，得聚乙二醇胶束；

S3.加入复合保护剂对所得聚乙二醇胶束冻干保存。

具体步骤可以为，聚苄基门冬氨酸、聚乙二醇溶解于二氯甲烷中，缓慢加入二环己基碳二亚胺、二甲氨基吡啶催化剂，继续反应，升温回流，过滤，滤液浓缩后用乙醚沉淀，收集固体，室温真空干燥，得聚乙二醇门冬氨酸酯；

将聚乙二醇门冬氨酸酯溶解于蒸馏水，加入药物粉末，在磁力搅拌器上剧烈搅拌，然后于冰浴下透析过夜，滤膜过滤，得聚乙二醇胶束溶液；

进行预冻再升华和干燥，得聚乙二醇胶束粉末。