[发明专利]一种氨磺必利杂质及其制备方法

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种氨磺必利杂质及其制备方法，其制备方法包括以下步骤：在缩合剂和活化剂同时存在的条件下，化合物I在10～70℃进行自身缩合反应，制备式(II)所示的化合物粗品，其中，所述化合物I与所述缩合剂的摩尔比为1:0.4～0.7；所述化合物I与所述活化剂的摩尔比为1:0.4～0.7，具体如下所示：

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种氨磺必利杂质及其制备方法。

背景技术

氨磺必利(Amisulpride)，化学名4-氨基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物III)，是由赛诺菲圣德拉堡集团(Sanofi-Synthelabo)开发的具有显著疗效的新型非典型抗精神病药物，在欧洲和世界范围内已广泛用于临床的苯甲酰胺衍生物。1956年首次在葡萄牙批准上市，2011年在中国上市，商品名为索里昂(Solian)。其主要作用机制为选择性拮抗多巴胺D₂受体和D₃受体而发挥作用，临床上用于治疗慢性和急性进展性精神分裂症。化合物II是氨磺必利合成工艺中的一种新的杂质，其是在氨磺必利合成工艺的深入研究过程中而被发现的，此前化合物II未见文献报道。因此，化合物II对氨磺必利的质量控制及其工艺研发具有重要意义。化合物II和化合物III的结构式如下：

在碳二亚胺类缩合剂及活化剂的作用下，利用羧酸与胺反应制备酰胺化合物；或者，利用高活性的酰氯与胺反应制备酰胺，这两种方法均是一种常规制备酰胺的方法。例如，专利CN105936625A中报道3-氨基-4-氯-N-(3-氯-2-甲基苯基)苯甲酰胺的制备方法为：3-硝基-4-氯苯甲酸与二异丙基碳二亚胺(DIC)发生加成反应(其加成产物不稳定)，所得产物在1-羟基苯并三唑(HOBT)的作用下转换成相应的酯，然后再与3-氯-2-甲基苯胺反应得到3-硝基-4-氯-N-(3-氯-2-甲基苯基)苯甲酰胺。专利CN104016877A中报道制备米拉贝隆的新中间体(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺的制备方法为：将(R)-2-羟基-2-苯基乙酸、(4-硝基苯基)甲胺、三乙胺、羟基苯并三氮唑、EDCI、DMF溶剂混合，室温下搅拌反应5h，反应液中加入适量水，用适量乙酸乙酯提取，有机相水洗，干燥，浓缩，甲苯重结晶，再过滤，得到(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺。

上述酰胺化合物的合成均是在碳二亚胺类缩合剂及活化剂的共同作用下，使用一种羧酸化合物与另一种胺反应生成，尤其是羧基的α-位位阻不大时，采用此方法较为有效。但是，对于羧酸的α-位位阻较大，且体系含有强吸电子基团的两性化合物(内盐)合成其酰胺化合物的难度较大，甚至因收率较低而得不到纯净的目标化合物。化合物II的合成就属于此类。化合物II是一种新的化合物结构，其合成方法更未有文献报道。因此，迫切需要提供一种化合物II的制备方法，为氨磺必利的质量研究提供杂质对照品。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种氨磺必利杂质。

本发明的第二个目的是提供上述氨磺必利杂质的制备方法。

本发明的第三个目的是提供上述氨磺必利杂质在检测氨磺必利方面的应用。

本发明的技术方案如下：

式(II)所示的氨磺必利杂质，其结构特征如下：

本发明还提供的上述氨磺必利杂质的制备方法，在缩合剂和活化剂同时存在的条件下，化合物I在10～70℃进行自身缩合反应，制备式(II)所示的化合物粗品，具体如下所示：