[发明专利]核素标记的PD-1靶向单克隆抗体及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及核医学技术领域，具体涉及核素标记的PD‑1靶向单克隆抗体及其制备方法与应用。本发明通过将PD‑1单克隆抗体以N‑溴代琥珀酰亚胺介导、或者与双功能螯合剂去铁胺偶联后，进行¹²⁴I、⁶⁴Cu或⁸⁹Zr放射性核素标记得到核素标记的PD‑1单克隆抗体。该标记单抗具有较高的标记率、纯度和体外稳定性，对PD‑1具有较高的亲和力、特异性和功能活性，显像效果好，PD‑1阳性肿瘤的摄取高且肝脏非特异性摄取较低，利于肝脏病灶的检出，全身背景较低，具有较好的肿瘤与非肿瘤比值，可用于PD‑1高表达肿瘤的诊断和治疗过程，实现靶向肿瘤药物的个体化、精准化治疗。

技术领域

本发明涉及核医学技术领域，具体涉及核素标记的PD-1靶向单克隆抗体及其制备方法与应用。

背景技术

细胞程序性死亡分子-1(PD-1)及其配体PD-L1是目前在临床应用最广泛的免疫抑制点。在很多临床试验中，抗PD-1或PD-L1单克隆抗体在多种难治性、复发性肿瘤患者中取得了远超预期的治疗效果。因此，美国FDA迅速批准了抗PD-1单克隆抗体pembrolizumab、nivolumab及抗PD-L1单克隆抗体durvalumab、atezolizumab、avelumab，这些单抗已成为了多种肿瘤的标准治疗。

研究表明，并不是所有肿瘤患者对PD-1和PD-L1通路的单克隆抗体都有疗效响应，抗PD-1/PD-L1单克隆抗体在肿瘤免疫治疗中总客观缓解率较低。肿瘤微环境中PD-1、PD-LI表达水平越高的患者越可能临床获益。但临床试验表明，即使PD-L1阳性患者也可无明显临床获益，而且免疫调节检查点的生物学行为和调节机制仍不明确。因此，肿瘤微环境中PD-L1表达水平并不能作为筛选阳性患者的理想生物指标。不仅如此，对于能够预测肿瘤免疫治疗单抗的安全性、有效性的生物预测指标的研究相对缓慢，而有效的生物预测指标对于肿瘤患者的个体化治疗有着十分重要的意义。到目前为止，免疫组化方法仍是检测PD-1与PD-L1表达水平的唯一方法。作为一种经典的方法，免疫组化方法仍存在一些不足之处：(1)免疫组化方法是一种侵入性方法，需要取标本制作病理切片；部分肿瘤不适合活检，故不能用免疫组化方法检测PD-1与PD-L1表达。(2)免疫组化方法测定结果仅为病理切片的PD-1与PD-L1表达水平，不能提供机体整体与远处转移时PD-1与PD-L1表达信息。(3)免疫组化方法检测较为复杂，不能对治疗过程及预后PD-1与PD-L1表达水平进行监测。(4)免疫组化方法检测PD-1/PD-L1表达水平易受患者接受的治疗单抗的影响。通过核素标记免疫治疗药物分子并利用分子影像学方法进行实时、在体的检测，观测肿瘤靶向性放射性免疫治疗药物分子的体内分布、抗原-抗体结合和抗原特异性T细胞的生物学行为，能够为患者筛选、疗效检测、治疗方案优化、预后评估提供了新策略。