[发明专利]手性氯喹及其磷酸盐的制备方法及其应用

权利要求书

1.一种手性氯喹的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

（1）将氯喹消旋体、拆分剂和拆分剂溶剂混合，加热溶解，保温，冷却，静置至析出结晶，固液分离，得到固体和液体；所述的拆分剂为(R) -(-)-联萘酚磷酸酯或(S)- (+)-联萘酚磷酸酯；

（1-2）将步骤（1）得到的固体和结晶溶剂混合，加热溶解，降温，静置至析出结晶，固液分离，固体即为进一步纯化的手性氯喹；

（2）将步骤（1-2）得到的固体加入碱性溶液和有机溶剂中进行反应，得到含相应反应产物的反应液A；在反应液A中加入水和萃取溶剂，混匀，得到反应液B，反应液B含拆分剂盐和相应的手性氯喹；固液分离，将得到的固体干燥回收相应的拆分剂盐，将得到的液体分相，水洗得到的有机相物料，接着除去水和有机溶剂，得到相应的手性氯喹；

（3）将步骤（1）得到的液体加入碱性溶液反应，得到含另一构型的手性体氯喹的反应液C；回收反应液C中的溶剂，去除溶剂后的产物加入水和萃取溶剂，混匀，分相，水洗得到的有机相物料，接着除去水和有机溶剂，得到另一构型的手性体氯喹；

步骤（1）中所述的拆分剂溶剂为异丙醇和丙酮形成的混合物，或是异丙醇、甲醇和丙酮形成的混合物；

步骤（1-2）中所述的结晶溶剂为异丙醇和丙酮两种形成的混合物；

步骤（2）中所述的反应产物为(R)-(-)-氯喹或(S)- (+)-氯喹，其中，当步骤（1）中所加入的拆分剂为(R)- (-)-联萘酚磷酸酯时，步骤（2）得到的手性氯喹为(R)- (-)-氯喹，当步骤（1）中所加入的拆分剂为(S)- (+)-联萘酚磷酸酯时，步骤（2）得到的手性氯喹为(S)-(+)-氯喹。

2.根据权利要求1所述的手性氯喹的制备方法，其特征在于：

步骤（1-2）中所述的结晶溶剂的用量按结晶溶剂：步骤（1）得到的固体=质量比（1∶2）～（1∶15）配比计算；

步骤（1-2）中所述的加热溶解的温度为40～90℃；

步骤（1-2）中所述的降温是降至0～20℃。

3.根据权利要求1或2所述的手性氯喹的制备方法，其特征在于：还包括（4）精制步骤：是将权利要求1或2步骤（3）制备得到的另一构型的手性氯喹和拆分剂、拆分溶剂，加热溶解，保温，冷却，静置至析出结晶，固液分离，得到固体和液体；将得到的固体加入碱性溶液和有机溶剂中进行反应，然后加入水和萃取溶剂，搅拌，析出的晶体即为拆分剂盐，过滤，将得到的滤液分相，水洗得到的有机相物料，接着除去水和有机溶剂，得到精制后的另一构型的手性氯喹；其中，该步骤所用的拆分剂与步骤（1）所用的拆分剂不同。

4.根据权利要求1所述的手性氯喹的制备方法，其特征在于：

步骤（2）中所述的碱性溶液为碱金属氢氧化物溶液、碱土金属氢氧化物溶液、强碱弱酸盐溶液或含氨的溶液；

步骤（2）中所述的有机溶剂为碳链长度C1-C4的醇、乙腈和四氢呋喃中的至少一种；

步骤（2）中所述的萃取溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯和乙酸丁酯中的至少一种；

步骤（2）中所述的有机相物料包括有机相第一组分，或是有机相第一组分和有机相第二组分形成的混合物；有机相第一组分是将得到的液体分相步骤中得到的有机相；有机相第二组分是将得到的液体分相步骤中得到的水相加入萃取剂后反萃得到的有机相；

步骤（3）所述的碱性溶液为碱金属氢氧化物溶液、碱土金属氢氧化物溶液、强碱弱酸盐溶液或含氨的溶液；

步骤（3）中所述的萃取溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯和乙酸丁酯中的至少一种。