[发明专利]手性氯喹及其磷酸盐的制备方法及其应用

说明书

本发明公开一种手性氯喹及其磷酸盐的制备方法及其应用。该方法在拆分溶剂中，将氯喹消旋体与拆分剂成盐结晶析出，经一次重结晶，结晶在碱性溶液中游离，过滤分离出拆分剂，用有机溶剂提取，有机相干燥浓缩，分别得到相应的(R)/(S)‑氯喹，进一步跟磷酸在溶剂中成盐分别得到相应的(R)/(S)‑氯喹磷酸盐。采用本发明的方法，进行一次析晶后，成品的光学纯度ee值即可大于80％，重结晶一次即可得到纯度较高的产品。本发明中结晶晶形良好，容易过滤分离，拆分操作简便，无需经过柱分离等繁琐的纯化过程，产物光学纯度高，收率较高，拆分剂可以重复使用，生产成本低，具有良好的工业化应用前景。

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及一种手性氯喹及其磷酸盐的制备方法及其应用。

背景技术

氯喹(Chloroquine)1944年开始应用于临床，用于治疗对氯喹敏感的恶性疟、间日疟等疟疾；也可用于治疗肠外阿米巴病的治疗，还有抗风湿作用等，在临床应用上已经有超过75年的历史。氯喹除了具有抗病毒活性外，还具有免疫调节活性，这可能会协同增强其在体内的抗病毒作用。最近的研究表明，氯喹对引起新型冠状病毒肺炎COVID-19的病毒(2019-nCoV)的体外抑制活性较高。

氯喹的侧链含有一个手性碳，目前临床应用的各剂型氯喹均为消旋体，手性药物的立体结构与其生物活性有着密切的关系。通常一种对映体具有良好的生物活性，另一种活性很弱或没有活性，甚至还有毒副作用。关于立体异构体和外消旋体的药效差异，有大量的专著和论文，如日常生活中常用的解热镇痛药布洛芬主要起作用的是S构型，其R构型则完全没有活性。在1997年于伦敦举办的国际药物成分大会上达成了对于已经开发上市的消旋体药物或者非对映异构体的混合物可以将其转换为单一的活性对映体进行开发，该政策无疑扩大了手性药物的专利保护范围并延长了药物的专利寿命。因此，外消旋体药物的手性转换无论在医药行业还是临床治疗中都是十分必要的，开发一种新的光学纯氯喹的制备方法，对该类药物在新领域的应用具有积极的意义。

手性磷酸氯喹制备方法较少，CN201610133079.4中以4-氨基-7-氯喹啉和5-二乙胺基-2-戊酮为起始原料，在手性酸的催化下，通过不对称的还原氨化反应得到光学纯的氯喹，得到(S)-氯喹的ee值为92％，合成路线短，但该方法中需要通过柱分离来分离得到产物，难于实现产业化。有添加磺丁醚-β-环糊精等不同种类环糊精手性分离剂通过HPLC或电泳分离磷酸氯喹的手性异构体方法报道，但此类方法只能作为分析手段应用。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种手性氯喹的制备方法。

本发明到另一目的在于提供一种手性氯喹磷酸盐的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述手性磷酸氯喹及其磷酸盐的制备方法的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种手性氯喹的制备方法，包括如下步骤：

(1)将氯喹消旋体、拆分剂和拆分剂溶剂混合，加热溶解，保温，冷却，静置至析出结晶，固液分离，得到固体和液体；所述的拆分剂为(R)-(-)-联萘酚磷酸酯或(S)-(+)-联萘酚磷酸酯；

(2)将步骤(1)得到的固体加入碱性溶液和有机溶剂中进行反应，得到含相应反应产物的反应液A；在反应液A中加入水和萃取溶剂，混匀，得到反应液B，反应液B含拆分剂盐和相应的手性氯喹；固液分离，将得到的固体干燥回收相应的拆分剂盐，将得到的液体分相，水洗得到的有机相物料，接着除去水和有机溶剂，得到相应的手性氯喹；

(3)将步骤(1)得到的液体加入碱性溶液反应，得到含另一构型的手性体氯喹的反应液C；回收反应液C中的溶剂，去除溶剂后的产物加入水和萃取溶剂，混匀，分相，水洗得到的有机相物料，接着除去水和有机溶剂，得到另一构型的手性体氯喹。