[发明专利]规则折叠的超小尺寸大孔道无机硅大分子药物载体、其制备方法及其应用

说明书

本发明公开一种规则折叠的超小尺寸大孔道无机硅大分子药物载体及其制备方法，该无机硅药物载体包括规则折叠的无机硅骨架；该无机硅药物载体具有超小的粒径、超大的孔道和大的比表面积。制备方法包括在含有表面活性剂和氢氧化钠的水溶液上层加入含有正硅酸四乙酯的环己烷，制得规则折叠的超小尺寸大孔道无机硅纳米颗粒；进而于酸性乙醇溶液中去掉表面活性剂得到最终产品。本发明合成方法简单，克服了制备多层无机硅纳米颗粒步骤繁杂的缺点；本发明的无机硅具有超小尺寸和超大孔道的特点，在药物递送、药物缓释方面具有巨大的应用潜力。

技术领域

本发明属于医用材料领域，具体涉及一种规则折叠的超小尺寸大孔道无机硅大分子药物载体及其制备方法和应用。

背景技术

近年来，多级结构硅纳米颗粒的合成快速发展。相较于单级结构硅，多级结构硅具有特殊的多级结构，可以提供更多的小室环境，更多的活性表面和更多的储存空间。因此，多级结构硅在能量存储，环境治理，酶工程和药物载体方面具有重要的应用潜力。更重要的是，多级结构硅纳米颗粒具有同时装载两种或者更多的药物的潜力，从而实现药物的联合治疗或者序贯治疗。另外，由于球状物体具有更低表面能，低密度和高比表面积，球状多级结构硅纳米颗粒正在成为药物载体研究的热点。但是，制造多级结构硅纳米球步骤复杂，成本高昂。另外，大分子药物如siRNA和单克隆抗体在肿瘤治疗及免疫疾病治疗方面取得了显著的疗效，而大分子药物载体可以增强药物疗效并降低药物毒副作用。

目前，多种多级结构硅纳米球已经被制备出来。例如，在经典的硅合成方法中加入对苯二酚，福尔马林和正硅酸乙酯合成花粉样的球状纳米颗粒，经过高温钙化处理去除甲醛，获得的具有粗糙表面的硅纳米颗粒，其可以载运溶菌酶侵入细菌内部实现杀菌的目的(H.Song,Y.A.Nor,M.H.Yu,Y.N.Yang,J.Zhang,H.W.Zhang,C.Xu,N.Mitter,C.Z.Yu.Journal of the American Chemical Society:2016,138,20)。另外，在柔性模板法合成的基础上，引入油相，降低正硅酸乙酯水解速率，形成特殊的水-油-表面活性剂胶束，从而合成具有3D树状结构的多级硅纳米颗粒(D.Shen,J.Yang,X.Li,L.Zhou,R.Zhang,W.Li,L.Chen,R.Wang,F.Zhang,D.Zhao.Nano Lett:2014,14,923)。在此基础上，进一步降低水相中的表面活性剂浓度，可以制备具有病毒状结构的球状硅纳米颗粒，从而进一步增强其进入细胞的能力(W.Wang,P.Wang,X.Tang,A.A.Elzatahry,S.Wang,D.Al-Dahyan,M.Zhao,C.Yao,C.T.Hung,X.Zhu,T.Zhao,X.Li,F.Zhang,D.Zhao.ACS Cent Sci:2017,3,839)。张铁锐等人将高沸点油溶性有机物加入到分散有机纳米材料的低沸点溶剂中形成油相，将油相与含有活性剂的水相混合后乳化，然后蒸发去掉低沸点溶剂，在得到高沸点油性有机物和纳米材料混合的的微纳米球上覆盖二氧化硅层，通过后处理去掉高沸点有机物后，得到空心的无机硅纳米颗粒(专利申请号：201810417513.0)。虽然这些已有的多级结构硅纳米球呈现出各自的特点和用途，但是制备步骤复杂，而且这些纳米颗粒通常具有超过100nm的直径，不利于其通过网状内皮系统，具有较短的血液循环时间，不利于它们在靶点的聚集；部分多级结构硅纳米颗粒粒径小于50nm，但是他们的孔径较小，不利于大分子药物的装载。

因此，探寻一种制备方法简单，具有较小粒径和大孔道的多层级硅纳米球对于解决大分子药物装载难题具有重要意义。

发明内容

发明目的：为了突破目前多级结构硅纳米球制备过程复杂，制备具有大孔道超小尺寸的多级结构硅纳米球，实现对大分子药物的载运，本发明提供了一种规则折叠的超小尺寸大孔道无机硅纳米颗粒。本发明还提供一种规则折叠的超小尺寸大孔道无机硅大分子药物载体的制备方法和应用。

技术方案：为了实现上述目的，本发明含有一种规则折叠的超小尺寸大孔道无机硅大分子药物载体，包括无机硅骨架，无机硅骨架为片层硅规则折叠的球形结构；无机硅骨架含有超大孔道。