[发明专利]2-氧代-1,3-氧杂氮杂环庚衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种2‑氧代‑1，3‑氧杂氮杂环庚衍生物的制备方法，具体涉及一种化合物I的制备方法，本方法以2‑(二甲氧基甲基)‑5，6，7，8‑四氢‑1，8‑萘啶‑3‑甲醛为起始原料，通过还原胺化、环合、缩合以及脱保护反应得到化合物I。本发明工艺设计合理，反应收率高，操作简便，能够高效、高质地实现工业化生产，适应产品的市场需求，降低生产成本，造福广大患者。

技术领域

本发明涉及医药制造技术领域，具体涉及(R)-N-[5-氰基-4-[(1-甲氧丙烷-2-基)氨基]吡啶-2-基]-7-甲酰基-6-[(2-氧代-1,3-氧杂氮杂环庚-3-基)甲基]-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺。

背景技术

肝癌是中国常见恶性肿瘤，死亡率高，FGF19/FGFR4传导通路异常占肝癌的30％左右。第一代FGFR抑制剂活性差、选择性低，高选择、高活性FGFR4抑制剂近几年开始进入临床研究。

式I化合物，化学名：(R)-N-[5-氰基-4-[(1-甲氧丙烷-2-基)氨基]吡啶-2-基]-7-甲酰基-6-[(2-氧代-1,3-氧杂氮杂环庚-3-基)甲基]-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺，结构为：

式I化合物为成纤维细胞生长因子受体抑制剂，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)属于受体酪氨酸激酶跨膜受体。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型，对应有22种FGF配体。FGFR4是FGF19的特异性受体，介导FGF19的几乎所有相关功能活性。FGF19是小肠内正常表达且受严格调控的内分泌因子，在肝脏内通过激活FGFR4受体调节肝胆汁合成和肝细胞增生。FGF19在将近一半的肝细胞癌组织中表达，与该部分病人所表现的更大的瘤体积、早期复发和预后差等情况密切相关。FGF19/FGFR4信号通路异常激活被认为是将近30％肝癌患者肿瘤发生的关键驱动因素。

肝细胞癌(HCC)是世界范围内致死率排名第三的癌症。肝细胞癌在世界范围内每年有78.2万例新发病例，其中83％是在较不发达国家，仅中国在2012年就占50％的病例。FGFR4高选择性抑制剂能用于治疗30％的肝癌病人，且无FGFR1-3抑制所带来的高血磷症等副作用，具有巨大的市场潜力。

若干FGFR抑制剂的临床发展已经确认它们作为抗肿瘤剂的效用。然而，需要更多高选择、高药性的用于靶向FGFR(特别是FGFR4)的新试剂。

发明内容

一方面，本发明提供一种中间体化合物V的制备方法，包括下述步骤：

化合物Ⅳ与三光气在碱作用下发生环合反应生成化合物Ⅴ，

其中，所述环合反应还包含催化剂②，选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；优选4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶。

所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或叔丁醇钾，优选三乙胺。

所述化合物IV、碱和催化剂②的摩尔比为1：1～10：0.2～2，优选1：4～10：1～2，所述化合物IV与三光气的1:0.3～1。

三光气加入温度为-15～-10℃，保温反应搅拌3-4h，随后升温至回流搅拌5～7h。

进一步优选地，所述化合物Ⅳ：三光气：碱：催化剂②的摩尔比约为1:0.3～1:1～10:0.2～2，优选1:0.34:4:1。

进一步地，中间体IV由以下方法制备：

化合物Ⅱ在催化剂③与氢气作用下与化合物Ⅲ发生还原胺化反应，得到化合物Ⅳ,