[发明专利]阿莫西林钠的制备工艺

说明书

本公开提供了一种阿莫西林钠的制备工艺，包括以下步骤：二异丙胺溶于无水乙醇中，加入阿莫西林三水酸；将成盐剂异辛酸钠加入无水乙醇中，搅拌溶解；然后将成盐剂异辛酸钠滴加到阿莫西林三水酸溶液中；过滤结晶得到阿莫西林钠。

技术领域

本公开涉及医药领域，尤其是涉及一种阿莫西林钠的制备工艺。

背景技术

阿莫西林，是一种最常用的半合成青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，属氨基青霉素类，白色粉末状，半衰期约为61.3分钟。在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90％。阿莫西林对革兰阳性菌和某些革兰阴性菌都具有良好的抗菌作用，其特点是广谱，不耐青霉素酶。阿莫西林穿透细胞膜的能力也强。是目前应用较为广泛的口服半合成青霉素之一，其制剂有胶囊、片剂、颗粒剂、分散片等等。

阿莫西林的抗菌作用机制与青霉素相同，均是通过与细菌青霉素结合蛋白(PBPS)结合，干扰细菌细胞壁的合成而起抗菌作用。阿莫西林中起抗菌活性起主要作用的基本结构是6-氨基青霉烷酸中的β-内酰胺环，可专一性地与细菌内膜上靶位点结合，抑制细菌细胞壁黏肽合成酶的活性，从而阻碍细胞壁黏肽的合成，使细菌的细胞壁缺损，菌体膨胀裂解自20世纪60年代上市以来，阿莫西林在临床上得以广泛的应用。

阿莫西林钠(Amoxicillin Sodium)，又名羟氨苄青霉素钠，其化学名称为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠，分子式为C₁₆H₁₉N₃NaO₅S，分子量为388.39。阿莫西林钠为白色或类白色粉末或结晶，无臭或微臭，有引湿性，在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中不溶。

目前市场上的注射用阿莫西林钠是由阿莫西林钠无菌原料分装或冻干制得。但大多数阿莫西林钠原料对湿热非常敏感，粉针剂制剂产品普遍存在纯度低、稳定性差，溶解后可见异物多，水溶液极不稳定等问题。

因此，临床上急需开发出一种更稳定、更安全的注射用阿莫西林钠产品。

本公开提供了一种制备阿莫西林钠的改进方法，本方法采用从非水溶剂中沉淀，其显著地克服了此类方法的低效率和缺陷。

发明内容

本公开的目的在于提供一种新的阿莫西林钠的制备工艺，从而能够有效地提高阿莫西林钠的产品质量和稳定性，降低杂质含量，降低生产成本，缩短生产周期。

本公开的另一个目的是提供一种用于制备无菌阿莫西林钠的高效高产率的方法。

为了解决上述技术问题中的至少一个，本公开提供了一种阿莫西林钠的制备工艺，包括以下步骤：

(1)在5-10℃的温度下，将二异丙胺溶于无水乙醇中，加入阿莫西林三水酸，搅拌至完全溶解；

(2)在30-35℃的温度下，将成盐剂异辛酸钠加入无水乙醇中，搅拌溶解；

(3)将(2)所得溶液滴加至(1)中，控制温度为-10-10℃，搅拌结晶3-6小时，过滤得到阿莫西林钠晶体。

在30-35℃的温度下，将成盐剂异辛酸钠加入无水乙醇中，可以提高产品纯度，进而提高产品的稳定性。

进一步地，阿莫西林三水酸和二异丙胺的质量比为1:0.3-1.0。当阿莫西林三水酸和二异丙胺的质量比小于1:0.3，会导致阿莫西林三水酸不能全部溶解；如果质量比高于1:1.0则过量太多，造成阿莫西林三水酸的损失。

进一步地，阿莫西林三水酸和异辛酸钠的质量比为1:0.5-1.0。当阿莫西林三水酸和异辛酸钠的质量比低于1:0.5，异辛酸钠的量不足而成盐不充分；如果质量比高于1:1.0，则异辛酸钠过量太多，给洗晶带来困难。