[发明专利]一种2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法

说明书

本发明提供了一种2,3,5‑三苄氧基‑D‑核糖酸‑1,4‑内酯的制备方法，该制备方法中，氧化步骤开创性的使用溴化钠/TEMPO作为催化剂，次氯酸钠作为氧化剂，避免后处理步骤中大量高浓度酸性废水和二甲硫醚的产生，后处理步骤中使用析晶方式纯化，避免了硅胶色谱法纯化，生产过程操作更加简单，更具有环境友好性，减少了体系杂质的产生。

技术领域

本发明属于药物中间体制备方法的改进，尤其是涉及一种2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法。

背景技术

2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯是重要的生物医药中间体，可广泛应用于各种药物的合成当中。其分子量小，结构独特，可以衍生出多种下游产品，其用途之一就是可以作为关键中间体合成瑞德西韦，瑞德西韦(Remdesivir)是目前治疗新型冠状病毒的潜在药品，2020.2.2日中国国家药监局药品审评中心(CDE)正式受理瑞德西韦的临床试验申请。

关于2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯，现有技术中的合成路线如下，即以D-核糖1为原料作为起始反应物，经过简单的上保护、水解、氧化反应，得到最终产品5。

对于其中最后一步氧化反应步骤，CN103052631B报到使用DMSO/Ac₂O作为氧化剂，后处理步骤中需要使用硅胶色谱法纯化。

此方法在大规模生产过程中会导致大量的高浓度酸性废水和具有不愉快气味的二甲硫醚产生，在后处理步骤中需要使用大量硅胶和洗脱剂，产生大量废溶剂和废硅胶，在放大生产过程中不具有环境友好性，反应体系中观察到1％原料的乙酯杂质6和2％产品的开环杂质7产生。

本发明即是在上述技术问题的基础上对于2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯制备过程中的氧化步骤的工艺进行改进。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种改进型2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，该制备方法中，氧化步骤开创性的使用溴化钠/TEMPO作为催化剂，次氯酸钠作为氧化剂，避免后处理步骤中大量高浓度酸性废水和二甲硫醚的产生，后处理步骤中使用析晶方式纯化，避免了硅胶色谱法纯化，生产过程操作更加简单，更具有环境友好性，减少了体系杂质的产生。

一种2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，包括以溴化钠和TEMPO为催化剂，由中间体4氧化为目标产物5的氧化步骤。

进一步地，氧化步骤所用溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或几种的结合，其中氯仿属于国家管控溶剂，毒性较高，四氢呋喃对于目标产物的收率会有影响、二氯乙烷毒性偏高，因此，优选毒性小、环境友好的二氯甲烷。

进一步地，氧化步骤所用溶剂与中间体4的体积质量比为(4-6):1。

进一步地，氧化步骤所用氧化剂为次氯酸盐/TEMPO、Dess-Martin、DMSO/Ac₂O、氯铬酸吡啶盐、2-碘酰基苯甲酸中的一种或几种的结合，Dess-Martin、2-碘酰基苯甲酸氧化剂价格昂贵，DMSO/Ac₂O氧化体系生成二甲硫醚，环境不友好；氯铬酸吡啶盐氧化体系操作复杂，且会产生含铬废固，环境友好性，因此，优选为次氯酸盐，且更有选为次氯酸钠。

进一步地，氧化步骤中10％次氯酸钠水溶液与中间体4的质量比为1:(3-4)，次氯酸钠水溶液的加入温度为0-10℃，并优选0-5℃。

进一步地，氧化步骤中催化剂与中间体4的质量比为20:(0.5-1.5)。