[发明专利]一种供注射用法匹拉韦L-精氨酸盐冻干制剂

说明书

本发明涉及一种供注射用法匹拉韦L‑精氨酸盐冻干制剂。该冻干制剂包含法匹拉韦和L‑精氨酸，法匹拉韦与L‑精氨酸盐的摩尔比为1:1.1～1:1.3(重量比为1:22～1:1.44)；本发明还公开了一种供注射用法匹拉韦L‑精氨酸盐冻干制剂的制备方法，可保证所得的冻干制剂具有良好的复溶性，以及较高的单位装载剂量，具有良好的稳定性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种供注射用法匹拉韦L-精氨酸盐的冻干制剂及其制备方法。

背景技术

法匹拉韦(favipiravir)，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，是由富山化学工业株式会社研制的一种RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂类广谱抗病毒药物，于2014年7月在日本上市，用于治疗新发或者复发的流感病毒感染。

法匹拉韦如下面的结构式所示：

目前，法匹拉韦的上市剂型为片剂，片剂规格为200mg/片。其推荐用法用量为：第1日为1次1600mg，1日2次，第2～5日为1次600mg，1日2次口服给药。总给药期间为5日。因此，片剂的服用剂量大，对儿童、老年等患者及吞咽困难患者的服药造成很大困难，患者的依从性难以保证。

法匹拉韦具有优异的抗病毒活性，因此，公众寻求可以显著提高患者给药依从性，起效迅速，生物利用度更高，安全，稳定的注射剂型。

然而，法匹拉韦在广泛pH范围内的水介质中溶解度低，溶液室温放置容易结晶析出；且其在碱性水溶液中容易发生碱降解，产生有关物质6-氟-3-羟基吡嗪基-2-甲酸。该有关物质量的增加，直接体现是溶液的颜色加深，呈深黄色。

因此，法匹拉韦及其药用盐的冻干制剂的开发成为了法匹拉韦可注射剂型的首选。

专利TW201934539A报道了一种注射用法匹拉韦钠盐冻干制剂的制备方法，该发明人使用常用的碱——氢氧化钠制备了法匹拉韦的钠盐水溶液后，通过常规方法制备了冻干制剂。由此制备得到法匹拉韦的钠盐为无定形的干燥粉末，期待其快速溶解。然而，与预期相反，所获得的冻干制剂为需要花费很长时间才能溶解的难溶性冻干饼。即，向冻干制剂中加入溶解液后，冻干饼变为难溶性的块状物，需要花费长时间来溶解。这显著损害了临床使用便利性。

专利CN103209967A报道了一种注射用法匹拉韦冻干制剂的制备方法，系将法匹拉韦与葡甲胺生成法匹拉韦葡甲胺盐后，通过常规方法制备了冻干制剂，形成的化合物具有优异的复溶性，克服了钠盐冻干的难以复溶的问题。但是，由于碱性物质葡甲胺对法匹拉韦的增溶效果有限，根据其实施例，所制备的溶液的最高浓度不超过75mg/ml(以法匹拉韦计)，每支冻干制剂的药物剂量不超过600mg。显然，对于临床高剂量使用需求而言，也不能很好满足。

因此，本领域技术人员仍然期待发现一种新的法匹拉韦盐及其冻干制剂，具备优异药学性能，如优异的复溶性、更高的溶解度以及更高的单位剂量。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的法匹拉韦药用盐冻干制剂及其制备方法，有效解决现有技术中存在的不足，如冻干制剂复溶性差，如增溶效果不佳(较低的药物浓度和单位剂量)。

本发明人在试验摸索过程中，意外地发现:碱性氨基酸L-精氨酸对法匹拉韦具有一定的增溶效果，当法匹拉韦:L-精氨酸摩尔比为1:1.1～1:1.3(重量比为1:1.22～1:1.44)的情况下，其溶液的pH值稳定维持在7.2～8.8之间，溶液的浓度可以达到100mg/ml(以法匹拉韦计)。