[发明专利]一种瑞德西韦侧链中间体及其制备方法

说明书

本发明提供了一种瑞德西韦侧链中间体及其制备方法，该方法采用二氯磷酸苯酯与五氟苯酚酯在有机溶剂中，碱性条件下反应得到中间态，再加入丙氨酸(2‑乙基丁基)酯盐酸盐进行对接反应，反应完，通过水洗除去盐类物质，再使用有机溶剂精制，得到高纯度的目标产物N‑[(S)‑(2,3,4,5,6‑五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]‑L‑丙氨酸‑(2‑乙基丁基)酯。本发明对于目前严峻的新型冠状病毒(2019‑nCoV)疫情防治工作具有巨大的帮助。

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，具体地，涉及一种瑞德西韦侧链中间体及其制备方法，以及N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸-(2-乙基丁基)酯作为合成Remdesivir(GS-5734)过程中的中间体的应用。

背景技术

瑞德西韦：Remdesivir(GS-5734)由美国吉利德公司(Gilead Sciences) 开发，是一种核苷类RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)竞争性抑制剂，其三磷酸核苷酸产物Remdesivir-TP可以与RdRp竞争底物ATP，因此可以干扰病毒 vRNA合成。而RdRp是一种广泛分布于正链和双链RNA病毒的RNA聚合酶。因此，Remdesivir对丝状病毒(埃博拉等)、沙粒病毒(Lassa热病毒等)、冠状病毒(SARS和2019-nCoV等)，都具有一定抑制效果，且对以MERS为代表的CoV具有较高抑制活性。

Remdesivir(GS-5734)的结构如下所示：

在专利WO2016069826和专利WO2012012776中报道了Remdesivir (GS-5734)的合成方法，其中在专利WO2016069826A1中提到使用侧链和丙酮叉保护的主链进行对接，然后在脱保护得到最终产物，具体的反应式如下所示：

可见，N-[(S)-(对硝基苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸酯是合成 Remdesivir的重要中间体。而且对硝基苯氧基基团为一个离去基团，在专利 WO2016069826中提到，一个好的磷酸保护基团对反应很重要，同时将导致 Remdesivir的最后化合物的手性构成，产生大量磷酸的手性杂质，目前选择一个好脱去而不发生构型变化的磷酸保护基团是很有必要的，而且也是很关键的问题。

本申请人通过查阅文献，专利国际申请WO2010135569A和文献Synthesis ofDiastereomerically Pure Nucleotide Phosphoramidates.JOC 201176(20) 8311-8319中报道了sofosbuvir的合成方法，文献中使用N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯是合成sofosbuvir的重要中间体。该中间体使用五氟苯酚作为离去官能团，它具有很好的离去性，而且可以保证产品不发生异构体化反应，使对接后的产品中磷酸的空间结构不发生变化，确保最终产品中药效的基团的空间构型得到保证。

本发明旨在解决现有制备Remdesivir(GS-5734)产品中存在的技术缺陷。

发明内容

针对上述缺陷，本发明的目的之一是开发了一种制备Remdesivir (GS-5734)的关键中间体：N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L- 丙氨酸-(2-乙基丁基)酯。

本发明的目的之一是开发制备关键中间体N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基) 苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸-(2-乙基丁基)酯的方法，具体地：