[发明专利]放射性标记肉桂霉素，其制备方法及其用途

说明书

本发明涉及放射性标记肉桂霉素，其制备方法及其用途，具体为一类靶向磷脂酰乙醇胺(PE)的放射性(R)标记三聚乙二醇(PEG3)修饰肉桂霉素(Cinnamycin)多肽化合物(R‑PEG3‑Cinnamycin)，其结构式如式1，其中，R＝[Xⁿ⁺]‑1,4,7‑三氮杂环九烷基‑N’,N”‑二乙酸基‑N‑乙酰基([Xⁿ⁺]NOTA‑)或其它[Xⁿ⁺]螯合剂，如[Xⁿ⁺]‑1,4,7,10‑四氮杂环十二烷‑N’,N”N”’‑三乙酸基‑N‑乙酰基([Xⁿ⁺]DOTA‑),标记放射性金属离子Xⁿ⁺＝⁶⁸Ga³⁺,[Al¹⁸F]²⁺，[⁶⁴Cu]或其它放射性金属离子。

【技术领域】

本发明涉及放射性标记肉桂霉素，其制备方法及其用途，尤其是靶向磷脂酰乙醇胺(PE)的放射性(R)标记三聚乙二醇(PEG3)修饰肉桂霉素(Cinnamycin，Cinn)多肽化合物，其制备方法及其在制备正电子发射断层(PET)显像剂中的应用。

【背景技术】

活体内细胞凋亡分子显像对于疾病治疗效果评估、治疗进程的监测、以及某些疾病的早期诊断或研究新疗法具有非常重要意义。分子影像学发展的关键技术之一是特异性分子探针的研究开发。目前研制临床用细胞凋亡正电子发射断层(PET)显像探针(显像剂)面临较大挑战[1,2]。

细胞膜内膜外翻是细胞凋亡分子水平的重要特征之一，磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰乙醇胺(PE)位于哺乳动物细胞膜内膜上，是研制细胞凋亡或死亡显像剂(探针)的重要靶标[1-5]。早期主要集中于靶向PS细胞凋亡显像剂的研制，重要显像剂有标记特异性大分子蛋白质Annexin V、以及标记小分子化合物N,N-二甲基吡啶(DPA)类和多胺大环类(Cyclen)分子探针([¹⁸F]FB-DPAZn2和[¹¹C]CyclenZn2)等[1]，但这些靶向PS显像剂是高分子量蛋白质探针或靶向PS亲和力低的小分子探针，具有较大局限性，限制其在临床中转化应用。为此，本发明人率先研制出靶向PE新型细胞死亡小分子多肽类PET显像剂2-¹⁸F-氟代丙酰基-耐久霉素([¹⁸F]FPDuramycin)，用于抗肺癌治疗PET显像，获得满意结果，但它具有不良药代动力学特性的局限性[6]。最近又以PE为靶标，研制出优良药代动力学特性的小分子多肽类PET显像剂[⁶⁸Ga]三氮杂环九烷基二乙酸基-聚三乙醇基-耐久霉素([⁶⁸Ga]-NOTA-PEG3-Duramycin)和¹⁸F-氟化铝-三氮杂环九烷基二乙酸基-聚三乙醇基-耐久霉素([¹⁸F]AlF-NOTA-PEG3-Duramycin)[7]。但是，耐久霉素有两个含游离-NH2标记位点，通常较难实现定位标记。

参考文献：

1.黄婷婷，王红亮，唐刚华.细胞凋亡小分子PET显像剂的研究进展.2011,24(4):240-245.

2.元龚骏,聂大红,唐刚华.临床用肿瘤细胞凋亡核医学显像剂研究进展.国际放射医学核医学杂志,2017,41(4):271-277.

3.黄斌,方纬,田伟,王峰,李少华,付彤,孟庆乐,王自正.⁶⁸Ga-NOTA-Duramycin实验研究的标记与生物分布.中华核医学与分子影像杂志,2012,32(4):286-290.

4.Zhao M,Li Z,Bugenhagen S.^99mTc-Labeled duramycin as a novelphosphatidylethanolamine-binding molecular probe.J Nucl Med,2008,49:1345–1352.