[发明专利]一种坦西莫司中间体化合物Ⅲ

说明书

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种坦西莫司中间体化合物III。本发明提供的坦西莫司侧链化合物III的制备方法包括：惰性气体保护下，将2,2,5‑三甲基‑1,3‑二氧六环‑5‑羧酸加入有机溶剂中溶解，降温，加入有机碱，加入三氟甲磺酸三甲基硅脂，室温搅拌反应得坦西莫司侧链化合物III。用本发明提供的中间体化合物III制备坦西莫司，可有效提高雷帕霉素酯化反应的区域选择性，不会产生新杂质，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种坦西莫司中间体化合物III。

背景技术

坦西莫司(temsirolimus)，是西罗莫司的衍生物，化学名为西罗莫司42-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]，)是mTOR抑制剂类药物中首个申请用于治疗癌症的产品由美国惠氏制药公司研制，2007年5月被FDA通过快速审批通道批准用于晚期肾细胞癌的治疗，结构式如下：

目前工艺路线大都以雷帕霉素为主要原料通过与不同侧链保护基成酯，然后脱除保护基得坦西莫司，根据其侧链保护基的不同主要有以下几类反应：

方法一：美国专利US5362718、US6277983、US9018373报道了以西罗莫司或者西罗莫司31-O-三甲基硅烷基醚为原料，以2,2-甲氧基丙烷保护的2,2-二羟甲基丙酸与2,4,6-三氯苯甲酰氯生成的混合酸酐反应成酯为侧链基团，然后在酸性条件下水解得到坦西莫司，路线如下：

该合成方法的缺点是反应没有区域选择性，合成坦西莫司时雷帕霉素31-羟基和42-羟基均易酯化，产物分离纯化难度大，收率仅为60％～70％。

方法二：美国专利申请US2005033046以苯硼酸保护2,2-二羟甲基丙酸，与2,4,6-三氯苯甲酰氯生成的混合酸酐为侧链基团，与西罗莫司或者西罗莫司31-O-三甲基硅烷基醚发生成酯反应，最后用2-甲基-2,4-戊二醇脱保护得到坦西莫司，路线如下：

该方法采用了高毒的苯硼酸作为侧链保护基，不仅价格昂贵，而且不符合环保的要求，不利于工业化生产。

方法三：美国专利US2005234086以烷基保护的2,2-羟甲基丙酸烯酯为侧链基团，在酶催化下与西罗莫司与反应，再脱保护得到坦西莫司，合成路线如下：

该方法虽然收率较高，但是同样存在31位与42位活泼羟基的区域选择性，但会生成31-酯化杂质和31,42-二酯化副产物，并且采用酶催化导致生产成本大大提高，不利于工业化生产。

因此为坦西莫司侧链保护基合成探究一条区域选择性高、操作简便、生产周期较短、收率更高、更适合工业化生产的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。

发明内容

为了解决现有技术中坦西莫司侧链保护基制备过程中区域选择性差，收率低，纯度低、产物分离困难等问题，本发明提供了一种新的坦西莫司侧链保护基化合物，并提供了该化合物的制备方法；以及利用该化合物合成坦西莫司的新方法，该方法反应路线短，操作简便，反应更加温和、经济环保且收率高，适于工业化生产。

本发明具体通过如下技术方案实现：

一种如式III所示坦西莫司侧链化合物：

一种坦西莫司侧链化合物III的制备方法，包括如下步骤：惰性气体保护下，将化合物I即2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸加入有机溶剂中溶解，降温，加入有机碱，加入化合物II即三氟甲磺酸三甲基硅脂，室温搅拌反应得坦西莫司侧链化合物III，反应路线如下：