[发明专利]蛋白降解靶向嵌合体及其应用

说明书

本发明提供了具有通式(I)所示结构的蛋白降解靶向嵌合体及其应用。本发明提供的蛋白降解靶向嵌合体可有效抑制Bcr‑Abl以及Bcr‑Abl^T315I突变体的激酶活性，可以抑制肿瘤细胞中Bcr‑Abl^T315I的表达，具有降解Bcr‑Abl^T315I的功能，对携带Bcr‑Abl或者Bcr‑Abl^T315I的肿瘤细胞都具有较好的抗增殖作用，可作为抗肿瘤治疗的潜在药物。

技术领域

本发明涉及化学医药技术领域，具体涉及一种蛋白降解靶向嵌合体及其应用。

背景技术

肿瘤是目前人类健康和生命的头号杀手，发病率呈快速上升趋势。近年来，虽有一些新型的酪氨酸蛋白抑制剂等靶向新药的开发上市，但仍远远无法满足日益增长的临床癌症病人的需要。抗肿瘤药物研发也仍是目前药物研发界的重要研究方向。截止2019年10月，已有52个小分子蛋白酪氨酸激酶被FDA批准上市，并取得了较好的肿瘤治疗效果。

Bcr-Abl小分子抑制剂imatinib是第一个在了解癌症的病因后合理设计开发，并取得了显著成效的肿瘤治疗药物，证实了蛋白酪氨酸激酶是关键性的治疗靶点，它的成功是癌症治疗的一个里程碑。但由Bcr-Abl突变诱发的临床耐药已成为当今肿瘤医学的重要问题。第二代药物nilotinib和dasatinib仅能克服部分基因突变引起的耐药，但对Bcr-Abl^T315I这一发生率最高的耐药突变无效。2012年12月，克服Bcr-Abl^T315I耐药的ponatinib才在美国批准上市，但其对Bcr-Abl^E255K/V等P-Loop区突变的效果不佳。同时，由于该药物可以诱发在病人的循环系统中形成致命性血栓，美国FDA于2013年10月要求该药暂停销售。由于临床无有效针对Bcr-Abl^T315I突变的有效治疗药物，ponatinib恢复在临床使用，但被黑框警告。因此，全新的可有效克服Bcr-Abl^T315I抑制剂的研究具有重要的临床意义和科学价值。

研究表明，Bcr-Abl发生T315I突变后，315位异亮氨酸(Ile³¹⁵)无法与imatinib形成一个重要的氢键；同时，Ile³¹⁵中空间较大的异丁基残基可以阻碍imatinib进入蛋白的一个疏水性后口袋，从而引发耐药。因此，Ile315是设计新型Bcr-Abl^T315I抑制剂时的需要重点关注的一个关键氨基酸。基于315位氨基酸突变前后的空间变化，基于合理药物设计策略获得一类杂环炔类Bcr-ABl^T315I小分子抑制剂(J.Med.Chem.2013,56,879-894)。代表化合物GZD824已进入中国II期临床研究。然而，靶向激酶的小分子抑制剂无法避免再次发生继发性突变，导致临床耐药，进而影响药效。因此，研究具备降解Bcr-Abl^T315I功能的抑制剂具有重要临床意义。

发明内容

基于此，本发明提供了一种蛋白降解靶向嵌合体，能够有效抑制Bcr-Abl以及Bcr-Abl^T315I突变体的激酶活性，可以抑制肿瘤细胞中Bcr-Abl^T315I的表达，具有降解Bcr-Abl^T315I的功能，对携带Bcr-Abl或者Bcr-Abl^T315I的肿瘤细胞都具有较好的抗增殖作用。

具技术方案如下：

具有式(Ⅰ)所示结构的蛋白降解靶向嵌合体或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：

其中：

L选自：或者

A为E3连接酶的配体；

n、m为正整数。