[发明专利]一种奥希替尼一水合物新晶型

说明书

本发明属于有机药物晶型技术领域，公开了一种奥希替尼一水合物新晶型。本发明奥希替尼一水合物新晶型，使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.9±0.2°、7.3±0.2°、9.1±0.2°、11.2±0.2°、25.2±0.2°、25.41±0.2°处有特征衍射峰。与现有技术相比，本发明提供的晶型制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。而且本发明制备的奥希替尼一水合物新晶型收率、纯度高，稳定性和溶出度好。

技术领域

本发明属于有机药物晶型技术领域，特别涉及一种奥希替尼一水合物晶型。

背景技术

奥希替尼，其化学名称为：N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺，其分子式为：C₂₈H₃₃N₇O₂，分子量为：499.61。结构如式1所示：

奥希替尼是阿斯利康公司研发的第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，2015年11月13日美国FDA以加速批准的方式提前批准其上市，奥希替尼也是中国首个获批的用于EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的肿瘤药物。

对于晚期非小细胞(NSCLC)患者而言，表皮生长因子受体(EGFR)和见间変性淋巴瘤激酶(ALK)突变的靶向治疗是现今的标准治疗方案。然后，这些药物的疗效一般是很短暂的，9-11个月便会产生耐药，之所以出现这种情况是因为癌细胞能够通过突变和改变生长方式来逃避EGFR或ALK抑制剂的治疗活性。

阿斯利康公司研发的奥希替尼是第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，可用于激活型和抗性突变型EGFR，也就是说，对于晚期非小细胞肺癌患者50％的抗EGFR治疗获得性耐药是由T790M突变引起的，奥希替尼可使这一挑战性突变无效。奥希替尼对已有表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)有抗性和T790M突变的NSCLC患者有较佳的治疗效果。原研公司采用了奥希替尼甲磺酸盐用于临床研究。然而甲磺酸盐存在毒性大、引湿性高且高湿度易潮解的问题，在有选择的情况下不适合用于成药。因而开发出生物利用度高、毒性小且适合药用的其他盐十分必要。

对于分子结构相同但晶形不同的药物，其有可能具有不同的生物利用度、溶解度、溶解速率、化学物理稳定性和溶出度。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理或生产。因此药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。

奥希替尼存在多晶型，目前中国专利CN103702990A公开了奥希替尼多晶型A、多晶型B、多晶型C、多晶型D(1水合物)、多晶型E(1.25水合物)、多晶型F(0.25水合物)、多晶型K、奥希替尼甲磺酸盐的多晶型A和奥希替尼甲磺酸盐的多晶型B的晶型表征数据和它们的制备方法；另一篇中国专利CN107778295A公开了奥希替尼的1.5水合物及其制备方法。

虽然奥希替尼水合物的晶型已有报道，但仍然迫切需要一种理化性能优异，性质稳定的易于工业化生产的奥希替尼晶型。因为获得纯度优良、具有很确定晶型且重现性极好的该化合物是重要的，其结果是在制剂方面呈现出具有价值的特性，并且足够稳定以使得它可以长时间储存。

发明内容

本发明目的在于提供一种奥希替尼一水合物，该一水合物的制备工艺简单、引湿性和稳定性优良，适于工业化生产。

本发明的具体技术内容如下：

本发明第一方面，提供了一种奥希替尼一水合物新晶型，所述新晶型中奥希替尼与水的摩尔比为1：1。

所述的奥希替尼一水合物新晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.9±0.2°、7.3±0.2°、9.1±0.2°、11.2±0.2°、25.2±0.2°、25.41±0.2°处有特征衍射峰。