[发明专利]一种坦西莫司中间体化合物

说明书

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种坦西莫司中间体化合物IV。本发明提供的西莫司中间体化合物IV的制备方法包括：2,2‑二(羟甲基)丙酸和碱依次加入有机溶剂中，再加入化合物1,3‑二氯‑1,1,3,3‑四异丙基二硅氧烷，控温搅拌反应完，得坦西莫司中间体化合物IV。本发明提供的中间体化合物IV为八元环的大分子结构，作为新中间体制备坦西莫司空间位阻大，可有效提高雷帕霉素酯化反应的区域选择性，且在无酸无水的条件下脱除保护基，有效防止了开环杂质的产生。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种坦西莫司中间体化合物。

背景技术

坦西莫司(temsirolimus)，是西罗莫司的衍生物，化学名为西罗莫司42-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]是mTOR抑制剂类药物中首个申请用于治疗癌症的产品由美国惠氏制药公司研制，2007年5月被FDA通过快速审批通道批准用于晚期肾细胞癌的治疗，结构式如下：

目前工艺路线大都以雷帕霉素为主要原料通过与不同侧链保护基成酯，然后脱除保护基得坦西莫司，美国专利US5362718首次报道了以2,2-甲氧基丙烷保护的2,2-二羟甲基丙酸与2,4,6-三氯苯甲酰氯生成的混合酸酐反应成酯为侧链基团与雷帕霉素反应，然后在酸性条件下水解得到坦西莫司，路线如下：

该合成方法的缺点是反应没有区域选择性，合成坦西莫司时雷帕霉素28-羟基和40-羟基均易酯化，产物分离纯化难度大，收率仅为60％～70％。

美国专利申请US2005033046以苯硼酸保护2,2-二羟甲基丙酸，与2,4,6-三氯苯甲酰氯生成的混合酸酐为侧链基团，与西罗莫司或者西罗莫司31-O-三甲基硅烷基醚发生成酯反应，最后用2-甲基-2,4-戊二醇脱保护得到坦西莫司，路线如下：

该方法采用了高毒的苯硼酸作为侧链保护基，不仅价格昂贵，而且不符合环保的要求，不利于工业化生产。

中国专利申请CN102796115报道了以区域选择性更高的硅氧醚为保护基，硅氧醚在酸性条件下水解得坦西莫司，合成路线如下：

该方法虽然提高了42-羟基反应的选择性，但是硅氧醚脱保护需要在酸性条件下进行，雷帕霉素结构在酸性水溶液中易发生降解反应产生雷帕霉素开环物，降解路线如下：

雷帕霉素开环物不仅降低了产物的收率而且增加了产物分离的难度。

因此为坦西莫司合成探究一条区域选择性高、操作简便、生产周期较短、收率更高、更适合工业化生产的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。

发明内容

为了解决现有技术中坦西莫司制备过程中区域选择性差，收率低，纯度低、产物分离困难等问题，本发明提供了一种坦西莫司中间体IV，并提供了该化合物的制备方法；以及利用该化合物合成坦西莫司的新方法，该方法反应路线短，操作简便，反应更加温和、经济环保且收率高，适于工业化生产。

本发明具体通过如下技术方案实现：

一种如式IV所示坦西莫司中间体化合物：

一种坦西莫司中间体化合物IV的制备方法，包括如下步骤：将化合物II即2,2-二(羟甲基)丙酸和碱依次加入有机溶剂中，再加入化合物III即1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷，控温搅拌反应完，得化合物IV，反应路线如下：

优选方案，所述的碱可以为二乙胺、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾中的一种或其组合，其中特别优选三乙胺。