[发明专利]一种多肽类化合物、药物组合物及制备方法、应用

权利要求书

1.一种多肽类化合物，其特征在于，所述多肽类化合物选自TM1~3、TM5、TM7~9、TM12~15、TM20~22、TM25~26或TM31，其结构式如下：

2.一种如权利要求1所述多肽类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：制备四肽中间体Int-1，制备过程如下：

步骤11：合成中间体Int-1-1：采用DCM溶胀2-CTC Resin一段时间，然后抽掉溶剂获得溶胀树脂;将Fmoc-D-Lys（Boc）-OH和 DIEA的DCM混合溶液加入溶胀树脂中，室温条件下反应，再加入甲醇和DIEA，继续反应一段时间后抽干溶剂，再用DCM洗涤获得树脂；

步骤12：合成中间体Int-1-2：将步骤11获得树脂中加入哌啶/DMF，室温条件下反应一段时间，再次加入哌啶/DMF，室温条件下反应一段时间后抽干，并用DMF洗涤，直至检测合格;在冰浴条件下分别将Fmoc-D-Leu-OH、HOBT和HBTU加入 DMF活化，再加入DIEA反应一段时间获得活化液;最后将活化液加入树脂中，室温条件下反应一段时间后，用5%的茚三酮显色树脂，树脂变色，抽干溶液并用DMF洗涤，检测合格后抽干溶剂获得中间体Int-1-2；

步骤13：合成中间体Int-1-3：将步骤12得到的中间体Int-1-2重复步骤12中除制备活化液步骤的其他操作；活化液制备步骤如下：将Fmoc-D-Phe-OH、HOBT和HBTU加入 DMF活化，再加入DIEA反应一段时间获得活化液；

步骤14：合成中间体Int-1-4：将步骤13得到的中间体Int-1-3重复步骤13的操作；

步骤15：合成中间体Int-1：在室温条件下将Int-1-4加入三氟乙醇/DCM中，反应一段时间后依次进行抽滤、洗涤和浓缩，将浓缩液滴加到甲基叔丁基醚中搅拌沉降得制备四肽中间体Int-1；

步骤2：制备中间体硼酸频哪醇酯；所述硼酸频哪醇酯通过N-保护的硼酸频哪醇酯在酸性或碱性条件下脱除保护基得到；

步骤3：制备多肽类化合物：

步骤31：将Int-1、HOBT、HBTU和DIEA的DCM溶液于室温下搅拌一段时间，然后加入步骤2制备的硼酸频哪醇酯，室温反应，反应液依次洗涤、干燥、过滤，浓缩后得到中间体化合物1-1；

步骤32：将酸滴加到中间体化合物1-1的DCM溶液中，室温搅拌，浓缩、纯化，得到多肽类化合物；

所述Int-1、Int-1-1、Int-1-2、 Int-1-3、 Int-1-4、化合物1-1的结构式如下：

；

其中，所述中间体硼酸频哪醇酯具有如下

3.一种由权利要求1所述的多肽类化合物制备的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括多肽类化合物药学上可接受的盐、药学上可接受的载体和/或赋形剂。

4.权利要求1所述多肽类化合物的应用，其特征在于，所述多肽类化合物用于制备治疗和κ阿片样物质受体相关疾病的药物。