[发明专利]一种多肽类化合物、药物组合物及制备方法、应用

说明书

本发明公开了一种多肽类化合物、药物组合物及制备方法、应用，所述多肽类化合物的结构式如通式(I)：该类多肽类化合物作为κ阿片样物质受体激动剂具有活性更好、副作用更小、成药性更好的优点。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种多肽类化合物、药物组合物及制备方法、应用。

背景技术

镇痛药主要作用于中枢或外周神经系统，选择性抑制和缓解各种疼痛，减轻疼痛而致恐惧紧张和不安情绪疼痛的药物。目前全球镇痛市场以阿片类药物和非甾体抗炎药为主，2015年共占市场总收入的52%以上。据根据美国透明市场研究的一份报告预测，到2025年底全球镇痛市场将达到882亿美元。

阿片样物质受体是一类主要的G蛋白偶联受体，是内源性阿片肽以及阿片类药物结合靶点。阿片受体激活后对神经系统免疫以及内分泌系统具有调节作用，是目前最强且常用的中枢镇痛药。内源性阿片肽是哺乳动物体内天然生成的阿片样活性物质，目前已知的内源性阿片肽大致分为脑啡肽、内啡肽、强啡肽和新啡肽几类。中枢神经系统中存在其相应的阿片受体，即μ、δ和κ受体。μ受体镇痛活性最强，成瘾性也最强，是产生副作用的主要原因。δ受体成瘾性小，镇痛作用也不明显。κ受体（KOR）镇痛活性介于前两者之间。KOR提供了天然的成瘾控制机制，因此，作为受体激动剂的药物具有药物成瘾治疗的潜力。

传统μ阿片样物质受体激动剂（如吗啡及其衍生物）是临床解除剧烈疼痛的主要药物，全世界使用量最大的强效镇痛剂，是治疗慢性关节炎、炎症性神经痛、术后疼痛以及各种癌症引起的中到重度疼痛的最有效的药物。但全身施用传统μ阿片类镇痛药物会产生副作用，如呼吸抑制、药物成瘾、便秘、恶心、意识模糊和产生耐受等。哌啶类（哌替啶，芬太尼类）也是μ阿片样物质受体激动剂，药理作用与吗啡相同，临床应用与吗啡也相同。但哌替啶镇静、麻醉作用较小，呼吸抑制作用较吗啡弱，不良反应比吗啡小。其他常见的μ阿片样物质受体激动剂包括氨基酮类（美沙酮，右丙氧芬）、环己烷类衍生物（曲马朵）、氨基四氢萘类（地佐辛）。目前还有很多处于临床前和临床阶段μ阿片样物质受体激动剂。

κ阿片样物质受体（KOR）由380个氨基酸组成，强啡肽是其内源性配体。其在感觉神经元、背根神经节细胞和初级传入神经元末梢中均有表达，与痛觉、神经内分泌、情感行为和认知等主要的生理活动。κ阿片样物质受体激动剂与μ阿片样物质受体激动剂不同，其不会导致呼吸抑制和便秘，并且研究表明其成瘾性更低。在机体正常情况下外周施用阿片样物质受体激动剂没有任何镇痛效果，在有炎症或组织损伤时，外周阿片样物质受体功能增强，在施用阿片样物质受体激动剂后发挥镇痛效果。此外，机体对于κ阿片样物质受体激动剂也不容易产生耐受。

血脑屏障由几个部分组成，主要包括沿脑毛细血管壁排列的内皮细胞，包括一个特殊的基底膜)、连续的紧密连接和无细胞旁转运，以及相邻的细胞和活跃的转运分子。由于这种屏障的性质，小的亲脂分子更容易进入中枢神经系统，而大的亲脂化合物进入大脑的可能性较小。因此，在避免中枢神经系统穿透的同时，实现镇痛的目标集中在发现大的/亲水的药效团。

专利WO2013184794报道了一种的全新的多肽类κ阿片样物质受体激动剂。该分子结构中含有D构型氨基酸的四肽，在临床试验中都显示了很强的长效镇痛活性和较小的成瘾性。已经启动的临床适应症包括：急性疼痛，尿毒症瘙痒，腹部手术后疼痛，骨关节炎，髋部、肌肉骨骼疾病，风湿性疾病，术后疼痛，瘙痒症，慢性肾病等。这类多肽药物具有全新的作用机制，为中等至重度疼痛提供了改善的治疗方法。然而临床III期试验显示其会引起高血钠症等一些副作用，因此获得活性更好、副作用更小、成药性更好的新型κ阿片样物质受体激动剂仍然具有吸引力。

发明内容

本发明的目的在于提供一种多肽类化合物，该类多肽类化合物作为κ阿片样物质受体激动剂具有活性更好、副作用更小、成药性更好的优点。

此外，本发明还提供上述由上述多肽类化合物制备的化合物、药物组合物，以及多肽类化合物的制备方法、应用。

本发明通过下述技术方案实现：