[发明专利]奥贝胆酸杂质及其制备方法和检测方法

说明书

本发明公开了奥贝胆酸杂质及其制备方法和检测方法，本发明在奥贝胆酸中间体和奥贝胆酸中，检测到了新杂质化合物I‑1和化合物II‑1，并提供了其制备方法和检测方法，为奥贝胆酸及其中间体中的杂质检测提供了新的对照品，更利于杂质的检出，进而有利于更好的控制奥贝胆酸的产品质量。

技术领域

本发明涉及药品质量控制领域，特别是涉及奥贝胆酸杂质及其制备方法和检测方法。

背景技术

奥贝胆酸由美国Intercept制药公司研发成功，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。

对药品而言，其品质与量不但决定防治疾病的效果，而且直接影响患者的安全，所以需对药物的纯度、稳定性、安全性等进行严格的质量控制，才能保证药物的安全性和有效性。对于奥贝胆酸的杂质的质量控制，目前已被报道的主要是奥贝胆酸杂质1～8，为了更好地对奥贝胆酸进行质量控制，对于奥贝胆酸中含有的杂质还需进一步研究和完善。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种奥贝胆酸杂质及其制备方法，提供奥贝胆酸新杂质，更好地对奥贝胆酸进行质量控制。

在药品的制备过程中，会产生较多的杂质，如果不对其中产生的杂质进行结构确定，将会给成品的质量控制带来较大的风险；只有通过确定杂质化学结构以及其产生的反应过程，进而对该步反应操作进行有效的控制，才能确保最终的药品符合质量要求。

本申请的发明人在制备奥贝胆酸的过程中，意外地发现了两个新杂质：化合物I-1和化合物II-1，这两个杂质化合物未曾被现有技术报道。

其中，化合物I-1主要是在合成奥贝胆酸的中间体化合物IV中发现，将化合物IV纯化后进行后续反应制备奥贝胆酸，在奥贝胆酸产品中仍然发现了杂质化合物II-1，这也说明在合成奥贝胆酸的过程中，杂质化合物I-1一旦产生，通过现有的制备工艺纯化后难以完全除去，会在后续的生产中继续转化为新的杂质化合物II-1，且其本身也可能在最终的产品中残留。

所述化合物I-1、化合物II-1、化合物IV的结构分别如式I-1、式II-1、式IV所示：

并且，发明人通过现有的检测手段还发现，通过药典中奥贝胆酸质量控制的色谱条件，并无法将化合物I-1、化合物II-1、其余杂质与奥贝胆酸或化合物IV有效分离，无法实现准确的检测。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：

提供一种化合物，结构如式I或式II所示或其异构体或盐：

其中，R₁、R₂分别独立选自甲基、乙基；

进一步地，所述化合物I、化合物II结构如下：

本发明不仅提供了上述新化合物，还首次提供了上述新化合物的制备方法：

本发明提供化合物I的一种制备方法，包括如下内容：将化合物III、醇、碱混合；所述醇选自甲醇或乙醇，所述化合物III结构如式III所示：

本发明还提供了化合物I的另一种制备方法，包括如下内容：将化合物III、醇、碱混合，在微波条件下进行反应；所述醇选自甲醇或乙醇。

进一步地，所述碱选自醇钠和/或醇钾；进一步地，所述醇钠选自乙醇钠和/或叔丁醇钠，所述醇钾自乙醇钾和/或叔丁醇钾。