[发明专利]用于制备瑞德西韦关键中间体的新化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种用于合成瑞德西韦关键中间体的新的化合物II，及其制备方法。该化合物II的制备方法包括以下步骤：(a)式（V）所示的4‑X‑吡咯[2,1‑f][1,2,4]三嗪经过卤化得到式（IV）所示的4‑X‑7‑卤代‑吡咯[2,1‑f][1,2,4]三嗪；（b）通过添加镁或烷基卤化镁与式（VI）所示的核糖内酯衍生物反应生成如式（III）所示的糖苷化物；（c）在合适的溶剂中糖苷化物（III）在氰化剂、路易斯酸、布朗斯台德酸的作用下将羟基转化为氰基得到化合物II。本发明制得的化合物可以通过氨化反应生成瑞德西韦所需的关键中间体I。本发明提供了一种新的化合物II以及与现有技术不同的，反应选择性高、可批量制备瑞德西韦关键中间体的工艺路线。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一类制备瑞德西韦关键中间体的新的化合物，以及这类化合物的制备方法。本发明还涉及用该类化合物制备瑞德西韦中间体的生产工艺。

背景技术

瑞德西韦（remdesivir），化学名为((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸-2-乙基丁酯，其化学结构式为：

瑞德西韦（Remdesivir），由吉利德科学公司Gilead Science开发，是一种病毒RNA依赖的RNA聚合酶(rdrp)抑制剂，可以通过抑制病毒核酸合成而发挥抗病毒作用。瑞德西韦目前在全球并未上市，I期和II期临床试验的适应证为抗埃博拉病毒(丝状病毒)，该适应症并未开展III期试验。针对埃博拉病毒的研究表明，瑞德西韦具有很强的抗丝状病毒效果。相关细胞和动物实验还发现，瑞德西韦对于呼吸道合胞病毒(respiratory syncytialvirus，RSV)、冠状病毒、尼帕病毒(Nipah virus)均有抑制效果。

瑞德西韦分别于2015年9月在美国和2016年1月在欧洲获得治疗埃博拉病毒感染的孤儿药资格。2018年11月，刚果当局批准对埃博拉病毒感染的临床研究中，一项名为PALM的三期试验，用于评价ZMapp、瑞德西韦、REGN-EB3和MAb-114四种药物中治疗的最佳选择。中期结果表明瑞德西韦组患者存活率最低，随即该治疗组的试验被停止，这也意味着该药在埃博拉疾病的研究上暂时受阻。经体外细胞实验和动物模型实验证实瑞德西韦对非典型性肺炎冠状病毒(SARS-CoV) 和中东呼吸综合症冠状病毒(MERS-CoV)均具有抗病毒作用。

吉利德科学公司开发了两条合成瑞德西韦的工艺路线，并申请了专利（CN107074902 A）。

由于路线一以4-氨基-7-溴-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪为起始原料合成瑞德西韦。该化合物中包含胺基基团，对随后的锂-卤交换、氰化反应均有不利影响。在路线一中通过硅烷保护氨基，再进行锂-卤交换形成相应的锂盐。将锂盐添加到内酯当中获得相应的羟基化合物。由于氨基保护难以彻底、低温反应难以控制、丁基锂添加的速度等因素导致反应效率不高，产量多变。

为了解决上述工艺中存在的问题，吉利德科学公司开发了第二条路线。该工艺中仍然采用氨基取代的吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪为起始原料，但是卤素由溴改为碘，为了获得更好的金属交换效果。该工艺并未能从根本上解决路线一中存在的问题，仍然需要采用硅烷保护基对氨基进行保护，随后在低温下进行反应。这种改进生产更稳定，但是其反应收率仅40%。三嗪环上氨基的碱性和亲核性对下一步的羟基活化和氰基取代反应也存在不利影响。

由于先天结构缺陷导致目前已知的工艺路线无法实现高效的反应和稳定的收率，对批量生产瑞德西韦构成巨大的障碍。