[发明专利]一种制备恩杂鲁胺合成中间体的式（III）化合物的方法

说明书

本发明公开了一种制备恩杂鲁胺合成中间体的式(III)化合物的方法，式III化合物是制备抗前列腺癌药物恩杂鲁胺的重要中间体。所述方法包括如下步骤：以式(I)化合物与式(II)化合物为原料发生反应，生产式(III)化合物。本发明产率较高，反应条件温和、操作简便适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明属于化学药物合成领域，具体的是一种制备恩杂鲁胺合成中间体的式(III)化合物的方法。

背景技术

恩杂鲁胺(enzalutamide，MDV3100)是由Medivation公司和Astellas公司合作开发的新一代雄激素受体拮抗剂，其能够阻断雄激素结合雄激素受体并防止配体-受体复合物的核移位和共激活剂募集。恩杂鲁胺显示出了诱导肿瘤细胞凋亡，并且没有激动剂活性。2012年美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗已扩散或复发的晚期男性去势耐受前列腺癌(castration-resistantprostatecancer)，商品名为Xtandi,该药为口服制剂。

恩杂鲁胺(enzalutamide，MDV3100)，结构式如下：

Enzalutamide，MDV3100。

恩杂鲁胺的合成中间体式(III)化合物是一种工业化生产恩杂鲁胺原料过程中的重要中间体，高效、快捷、简便地制备式(III)化合物，是优化生产恩杂鲁胺原料药的基础。

在WO2011106570A1中报到的化合物III的制备方法，以2-氟-4-溴苯甲酸(1)为原料经氯化、氨化得酰胺化合物中间体2，再与2-氨基异丁酸3发生偶联反应制得中间体4，再与苯胺化合物5缩合制得中间体化合物III，最后关环成恩杂鲁胺。该方法中利用了偶联反应制备中间体4，所引入的铜离子容易产生重金属残留、所用配体2-乙酰基环己酮成本较高，并且与苯胺化合物5缩合反应的收率过低，不利于工业放大生产。

发明内容

为了克服现有技术中的缺陷，本发明实施例提供了一种恩杂鲁胺中间体式(III)化合物的制备方法，用于克服现有技术中制备式III的方法中目标产物收率低，成本高不适合大量生产等缺陷。

本申请实施例公开了：一种制备恩杂鲁胺合成中间体的式(III)化合物的方法，其特征在于，以式(II)化合物与式(I)化合物为原料，室温至150摄氏度下，有机溶剂中，碱的作用下发生亲核取代反应制备式(III)化合物

进一步地，所述式(II)化合物中的X为C1～C4的烷氧基或甲氨基，优选甲氧基或甲氨基。

进一步地，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种及两种以上的混合，优选乙腈、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种。

进一步地，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢、三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、三乙烯二胺中的一种或两种及两种以上的混合，优选碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺中的一种。

本发明的有益效果如下：相同质量的氯代物摩尔数大于现有技术中使用的相同质量的溴代物，使得式(I)中氯原子提高了整个分子利用率，制得的恩杂鲁胺合成中间体的式(III)化合物产率较高，反应条件温和、操作简便适合大规模工业化生产。

为让本发明的上述和其他目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，作详细说明如下。

具体实施方式