[发明专利]一种匹多莫德杂质的制备方法

说明书

本发明涉及一种匹多莫德杂质的制备方法，采用L‑硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和L‑焦谷氨酸为起始物料制备的杂质化合物，作为杂质对照品，可用于该匹多莫德乙酯的质量分析，同时也可以为工艺条件的选择提供参考，有利于生产过程中药品质量的控制；采用高压液相色谱对所含杂质进行分析，快速有效。

技术领域

本发明涉及合成匹多莫德时产生的杂质，特别是一种匹多莫德杂质的制备方法。

背景技术

匹多莫德(Pidotimod)是20世纪80年代由意大利Poli industria chimca S.P.A公司研发，于1993年获准上市用于临床，是一种人工合成的免疫促进剂；合成匹多莫德通常采用的工艺方法是以L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和L-焦谷氨酸为起始原料，经DCC缩合得到匹多莫德乙酯，最后水解得匹多莫德。该方法合成路线短，反应合理、操作简便，能耗低，反应溶剂易于回收，所用试剂成本低廉，收率为60％至64％，适用于工业化生产。通过上述工艺方法合成匹多莫德时，不可避免的会产生一些杂质。

对匹多莫德杂质的制备和检测进行研究，关系到匹多莫德的应用，是本领域技术人员所关心的技术问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种有利于生产过程中对药品质量进行控制的匹多莫德杂质的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供的匹多莫德杂质的制备方法，用L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和L-焦谷氨酸为起始物料，经游离、缩合制备得到匹多莫德乙酯的反应产物中分离制备得到所述化合物A，化合物B和化合物C；

所述化合物A具有如式I所示的结构：

所述化合物B具有如式II所示的结构：

所述化合物C具有如式III所示的结构：

进一步，上述匹多莫德杂质的制备方法，包括用如式IV所示的L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和如式V所示的L-焦谷氨酸为起始物料，经游离、缩合制备得到匹多莫德乙酯的反应产物中分离制备得到所述化合物A，化合物B和化合物C，所述的用L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和L-焦谷氨酸为起始物料制备匹多莫德的反应过程如下：

进一步，上述匹多莫德杂质的制备方法，具体包括将L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐悬浮于二氯甲烷溶剂中，加入碱性溶液，中和其酸根离子，再将游离的L-硫代脯氨酸二氯甲烷溶液与L-焦谷氨酸混合，反应温度为0-10℃，在酰胺缩合试剂催化下，生成匹多莫德乙酯。

进一步，所述碱性溶液为氨水、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。

进一步，所述酰胺缩合试剂选自二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种。

进一步，化合物A，化合物B和化合物C的分离制备为高压液相色谱分离；高压液相色谱的条件为：固定相为C18反相填料，流动相为甲醇，检测波长为210nm。

进一步，匹多莫德杂质的制备方法还包括对化合物A、化合物B和化合物C进行HPLC法检测，检测条件为：固定相以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为磷酸二氢钠磷酸溶液-甲醇梯度洗脱，检测波长为210nm，柱温为30℃，按面积归一化计算，化合物A的峰面积不得大于0.1％，化合物B的峰面积不得大于0.1％，化合物C的峰面积不得大于0.1％。

进一步，所述流动相为pH2.5-3.5的磷酸二氢钠磷酸溶液-甲醇，体积比为98：2～45：55。

进一步，所述流动相为pH 3.0的优磷酸二氢钠磷酸溶液-甲醇，体积比为70：30。