[发明专利]一种福比他韦SRSS型异构体的制备方法

说明书

本发明涉及一种福比他韦SRSS型异构体的制备方法，S‑S型有机硼酸酯化合物和R‑S型芳基卤素化合物在催化剂的作用进行SUZUKI反应，可批量制得福比他韦的SRSS型异构体，工艺路线简单，易于实现，成本低廉；S‑S型有机硼酸酯化合物和R‑S型芳基卤素化合物反应时加入碳酸钠、或乙酸钾、或N，N‑二异丙基乙胺作为缚酸剂，可以很大程度上节省反应时间，尤其是加入碳酸钠作为缚酸剂，反应时间大幅降低；溶剂I的体积与S‑S型有机硼酸酯化合物的质量之间的比值，需要控制在8‑12的范围内，尤其是控制在10倍左右时，反应更为充分，反应后的残留物更少。

技术领域

本发明涉及福比他韦异构体的研究，特别是一种福比他韦SRSS型异构体的制备方法。

背景技术

福比他韦，是一种新型HCV NS5A抑制剂，其主要作用机制是通过抑制NS5A蛋白阻止HCV的复制，从而达到治疗慢性丙型肝炎的作用。福比他韦的制备，是由一种有机硼酸(酯)化合物与一种芳基卤素化合物进行的Suzuki偶联反应制得，由于福比他韦具有4个手性中心，理论上有15手性异构体杂质，其中最要的异构体杂质为SRSS构型，对SRSS型福比他韦异构体的研究，关系到福比他韦的质量，对福比他韦的应用起到关键作用。

对SRSS型福比他韦异构体的性质、功效等进行研究，首先需要批量获得SRSS型的福比他韦异构体，因此设计一种成本低廉、易于实现的福比他韦SRSS型异构体的制备方法，是本领域技术人员急需解决的技术问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种工艺流程简单、成本低廉的福比他韦SRSS型异构体的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供的福比他韦SRSS型异构体的制备方法，包括如下步骤：

步骤a，将四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水混合，获得溶剂I并置于反应容器中；

步骤b，将如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物和如式II所示的R-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使S-S型有机硼酸酯化合物和R-S型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂I混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至90℃并回流，保持回流至少4小时，生成如式III所示的福比他韦SRSS型异构体，反应式如下：

步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中S-S型有机硼酸酯化合物和R-S型芳基卤素化合物的剩余含量，以确保反应结束后，降温至室温，过滤，收集滤液，再对收集的滤液进行过滤和浓缩，以获得福比他韦SRSS型异构体粗品。

进一步，所述步骤a中，溶剂I中四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水的体积比为5:1:1。

进一步，所述步骤b中，缚酸剂为碳酸钠、乙酸钾、N，N-二异丙基乙胺中的一种。

进一步，所述步骤b中，催化剂为PdCl₂(dppf)。

进一步，所述步骤b中，加入溶剂I中的如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物以g为计量单位的重量W与以mL为计量单位的溶剂I的体积V之比为1：8-12。

进一步，所述步骤b中，加入溶剂I中的如式I所示的S-S型有机硼酸酯化合物以g为计量单位的重量W与以mL为计量单位的溶剂I的体积V之比为1：10。

进一步，福比他韦SRSS型异构体的制备方法还包括柱色谱分离提纯，将步骤c获得的福比他韦SRSS型异构体粗品采用层析柱进行柱色谱分离，并将柱色谱分离获得的洗脱液减压浓缩获得福比他韦SRSS型异构体中间样品，将福比他韦SRSS型异构体中间样品用甲醇进行全溶，并加入到氢氧化钠溶液中，至固体析出，室温搅拌至少30分钟后过滤获得滤饼，将滤饼烘干得到福比他韦SRSS型异构体成品。