[发明专利]一种磷丙替诺福韦杂质的制备方法

权利要求书

1.一种式II所示的PMPA酸酐的制备方法，所述制备方法的反应路线如下:

所述反应在复合催化剂的催化下进行；所述复合催化剂是由有机碱A和有机碱B组成，所述的有机碱A选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、二异丙胺中的至少一种，所述的有机碱B选自4-二甲氨基吡啶、咪唑、吡啶、4-二甲基吡啶中的至少一种。

2.如权利要求1所述的PMPA酸酐的制备方法，其特征在于：所述的复合催化剂中，有机碱A与有机碱B的摩尔比为1：0.5～1。

3.如权利要求2所述的PMPA酸酐的制备方法，其特征在于：所述复合催化剂由三乙胺与4-二甲氨基吡啶按照摩尔比1：0.5～1组合而成，优选所述三乙胺与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：0.5。

4.如权利要求1-4之一所述的PMPA酸酐的制备方法，其特征在于：所述制备方法按照如下进行：将化合物I溶于有机溶剂中，加入复合催化剂和脱水剂，通过脱水反应制备式II所示的PMPA酸酐。

5.如权利要求4所述的PMPA酸酐的制备方法，其特征在于：采用以下后处理方式得到PMPA酸酐：反应完毕，将反应液冷却至室温，调pH至2～3，充分搅拌后过滤，所得滤饼加水搅匀，调pH至9～10，充分搅拌后过滤，所得滤液降温至0～5℃，再次调pH至2～3，保温析晶2～10h，过滤，所得滤饼于75℃～90℃干燥8～10h，得白色固体PMPA酸酐。

6.如权利要求5所述的PMPA酸酐的制备方法，其特征在于：所述的“调pH至2～3，保温析晶2～10h”按照如下实施：调节pH＝3，加入少量晶种，保温搅拌2～4h，析出固体，继续调节pH＝2.0～2.5，保温结晶4～6h。

7.如权利要求4或所述的PMPA酸酐的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、环丁砜中的一种，优选乙腈；所述脱水剂选自Ν,Ν’-二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺中的一种，更优选Ν,Ν’-二环己基碳二亚胺。

8.如权利要求4或所述的PMPA酸酐的制备方法，其特征在于：所述复合催化剂与化合物I的摩尔比为2～4，更优选2.5～3；所述有机溶剂与化合物I的投料重量比为6～12，更优选8～10；所述脱水剂与化合物I的摩尔比为0.5～2，更优选1.5～2。

9.如权利要求5或所述的PMPA酸酐的制备方法，其特征在于：所述脱水反应的反应温度为40～80℃，更优选50～60℃；所述脱水反应的反应时长为15～30h，更优选20～24h。

10.如权利要求1所述的PMPA酸酐的制备方法，其特征在于：所述PMPA酸酐的制备方法按照如下实施：将化合物I溶于乙腈中，加入复合催化剂三乙胺/4-二甲氨基吡啶以及脱水剂Ν,Ν’-二环己基碳二亚胺，在50～60℃下进行脱水反应20～24h，反应完毕，将反应液冷却至室温，调pH至2～3，充分搅拌后过滤，所得滤饼加水搅匀，调pH至9～10，充分搅拌后过滤，所得滤液降温至0～5℃，再次调节pH＝3，加入少量晶种，保温搅拌2～4h，析出固体，继续调节pH＝2.0～2.5，保温结晶4～6h，过滤，所得滤饼于75℃～90℃干燥8～10h，得白色固体PMPA酸酐；

所述复合催化剂中三乙胺与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：0.5～1，所述复合催化剂与化合物I的投料摩尔比为2.5～3，所述脱水剂与化合物I的投料摩尔比为1.5～2，所述乙腈与化合物I的投料重量比为8～10。