[发明专利]一种磷丙替诺福韦杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种式II所示的磷丙替诺福韦杂质的制备方法，所述制备方法的反应路线如下:所述反应在复合催化剂的催化下进行；所述复合催化剂是由有机碱A和有机碱B组成，所述的有机碱A选自三乙胺、N,N‑二异丙基乙胺、二乙胺、二异丙胺中的至少一种，所述的有机碱B选自4‑二甲氨基吡啶、咪唑、吡啶、4‑二甲基吡啶中的至少一种。本发明具有反应转化率高、所得产物纯度高的优势。

技术领域

本发明涉及一种药物杂质的制备方法，特别涉及磷丙替诺福韦原料药中PMPA酸酐杂质(化学名称：(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙氧基]甲基]磷酸酐，CAS:1607007-18-0)的制备方法，属于医药及其中间体技术领域。

背景技术

磷丙替诺福韦(TAF)是美国吉利德公司在富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF，Tenofovir Disoproxil Fumarate)基础上所开发的新一代核苷类逆转录酶抑制剂。与TDF中链状磷酸酯结构有所不同，TAF含有磷酸苯酚酯和磷酰丙氨酸异丙酯片段，因此血浆稳定性突出，在进入感染的细胞后能很大程度上保持结构的完整，能有效避免代谢不稳定以及由此带来的肾骨毒性。自2016年起，欧洲药品管理局、美国FDA先后批准了多个抗HBV或HIV的TAF单方或复方制剂(如Vemlidy，Genvoya，Odefsey，Descovy)，TAF正逐渐成为吉利德公司在感染性炎症领域的重磅利器。目前报道的合成磷丙替诺福韦的工艺路线主要都是从起始物料PMPA出发，与苯氧基部分相连，得到关键中间体1(GS-6948)。再通过活化，接上L-丙氨酸异丙酯部分得到游离碱GS-7340，最后与富马酸成盐得到TAF。

目前合成关键中间体1(GS-6948)主要有两条工艺路线。原研吉利德公司2001年在WO0208241A2专利路线中，报道了通过PMPA与苯酚在DCC/Et₃N条件下生成GS-6948(路线1)。2012年，吉利德公司在WO2013052094A2专利路线中，又报道了PMPA与亚磷酸三苯酯经DMAP/Et₃N缩合，得到关键中间体GS-6948(路线2)。经过研究发现，不管是路线1还是路线2的条件，PMPA酸酐均作为一个关键活性中间体参与其中，并成为PMPA至GS-6948合成阶段存在的关键工艺杂质。在WO2013052094A2专利路线中甚至提及，在判定反应终点时，PMPA酸酐量应低于5％。

目前报道制备PMPA酸酐杂质的合成路线非常少，CN 109081853A公开了以PMPA为原料，经DIPEA/DCC在DMF条件下制备PMPA酸酐，但其收率非常低，仅40％左右，而且后期还需要制备柱进行纯化精制，操作复杂。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应转化率高、所得产物纯度高的磷丙替诺福韦杂质——PMPA酸酐的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种式II所示的PMPA酸酐的制备方法，所述制备方法的反应路线如下:

所述反应在复合催化剂的催化下进行；所述复合催化剂是由有机碱A和有机碱B组成，所述的有机碱A选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、二异丙胺中的至少一种，所述的有机碱B选自4-二甲氨基吡啶、咪唑、吡啶、4-二甲基吡啶中的至少一种。

本发明具体推荐所述制备方法按照如下进行：将化合物I溶于有机溶剂中，加入复合催化剂和脱水剂，通过脱水反应制备式II所示的PMPA酸酐。

本发明所述PMPA酸酐的制备方法，复合催化剂的使用可以有效提高反应转化率。