[发明专利]一种海兔毒素10关键中间体的合成方法

说明书

本发明提供了一种海兔毒素10关键中间体的合成方法，所述关键中间体为(5S,2'R,3'R,2″S)‑3‑[3'‑(N‑叔丁氧羰基‑2″‑吡咯烷基)‑3'‑羟基‑2'‑甲基丙基)]‑5‑苯基‑2‑羰基噁唑烷酮，其合成方法通过N‑(叔丁氧羰基)‑S‑脯氨醛和N‑丙酰基‑(3R，4S)‑4‑苯基‑2‑羰基噁唑啉进行手性诱导反应，且，所述反应中诱导剂为四氯化钛的二氯甲烷溶液。本发明所述的合成方法中所用试剂为有机合成领域较为常见的试剂，价格便宜且容易得到。粗品的处理方式相较现有技术，操作更加简单方便，合成时间大大缩短，更易于实现工业化的生产。

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，涉及了一种海兔毒素10中间体的合成，尤其涉及(5S,2'R,3'R,2″S)-3-[3'-(N-叔丁氧羰基-2″-吡咯烷基)-3'-羟基-2'-甲基丙基)]-5-苯基-2-羰基噁唑烷酮的合成方法。

背景技术

海兔毒素10(dolastatin 10，D10)是1987年美国Pettit小组从西印度洋软体动物海兔中分离得到一种高活性的抗癌活性肽，主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、黑素瘤和前列腺等实体瘤的治疗。

天然的D10产量极小，而现有的合成方法在大规模合成时也不容易，其根本原因在于无法高效立体选择性在合成D10中最复杂的组分，即具有三个手性中心的Dolaproine(Dap)。传统合成Dap的方法主要有：(1)应用Reformatsky反应进行立体选择性的合成β-羟基羰基化合物，通过引入空间位阻大的基团来控制2'-和3'-位手性，或者利用Zr，Rh等金属以及镧系元素，考察产物立体选择性，但结果均不理想，并且得到的四个异构体分离困难。(2)应用Baylis－Hillman反应和Ru的催化作用，但只能单独控制2'-位甲基构型，且仍是得到一对非对映异构体。(3)Walker等应用Evans羟醛缩合反应进行了顺式“非Evans”体研究，通过TiCl₄，SnCl₄等路易斯酸，利用金属螯合作用控制手性，但仍不能得到单一的顺式产物。

有文献公开报道了一种合成工艺，具体为：以N-(叔丁氧羰基)-S-脯氨醛和N-丙酰基-(3R,4S)-3-甲基-4-苯基-2-羰基噁唑啉为原料，使用Et₃N和Bu₂BOTf试剂，经羟醛缩合反应制备(5S,2'R,3'R,2″S)-3-[3'-(N-叔丁氧羰基-2″-吡咯烷基)-3'-羟基-2'-甲基丙基)]-5-苯基-2-羰基噁唑烷酮。其反应式为：

但此方案中，Bu₂BOTf较为昂贵，且较为危险。后处理需要硅胶柱纯化。导致工业化生产成本较高。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种海兔毒素10关键中间体的合成方法，具体的为(5S,2'R,3'R,2″S)-3-[3'-(N-叔丁氧羰基-2″-吡咯烷基)-3'-羟基-2'-甲基丙基)]-5-苯基-2-羰基噁唑烷酮的合成方法。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

一种海兔毒素10关键中间体的合成方法，所述关键中间体为(5S,2'R,3'R,2″S)-3-[3'-(N-叔丁氧羰基-2″-吡咯烷基)-3'-羟基-2'-甲基丙基)]-5-苯基-2-羰基噁唑烷酮，其合成方法通过N-(叔丁氧羰基)-S-脯氨醛和N-丙酰基-(3R，4S)-4-苯基-2-羰基噁唑啉进行手性诱导反应，且，所述反应中诱导剂为四氯化钛的二氯甲烷溶液。

优选地，所述诱导反应中添加碱为N,N-二异丙基乙基胺。

优选地，以上所述的(5S,2'R,3'R,2″S)-3-[3'-(N-叔丁氧羰基-2″-吡咯烷基)-3'-羟基-2'-甲基丙基)]-5-苯基-2-羰基噁唑烷酮的合成方法，包括如下步骤：