[发明专利]一种地纽福索钠的制备方法

说明书

本发明公开了一种地纽福索钠的精制方法，使用特定的反应有机溶剂和钠盐成盐后，加入特定的钙盐，过滤杂质后，在特定的有机溶剂中析晶，得到高纯度的地纽福索钠精品，且所得的地纽福索钠用于制备制剂，久置不产生沉淀以及浑浊现象。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体的，本发明涉及一种地纽福索钠的精制方法。

背景技术

地纽福索钠(Denufosol tetrasodium)，CAS号：318250-11-2，化学名为P¹-(2’-脱氧胞苷5’-)P⁴-(尿苷5’-)四磷酸酯·四钠2'-deoxycytidine(5')tetraphospho(5')uridinetetrasodium，化学式如下所示：

地纽福索是一种P2Y₂受体激动剂，通过作用于P2Y₂受体的杯状细胞的膜和结膜上皮细胞，从而提高细胞内钙离子浓度，促进粘蛋白和水的分泌，改善角膜上皮障碍。除此之外，也可用于治疗鼻窦炎、中耳炎，鼻泪管堵塞，干眼病和视网膜脱落。

目前，关于地纽福索钠的制备方法报导较少，大多数都是使用阳离子交换柱与阴离子交换柱交替洗脱的方法，具体的：

国内专利ZL200780028646.9于2012.03.14公开了一种二(嘧啶核苷5’-)多磷酸(包括地纽福索)的制备方法，在二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲酰胺、吡啶、二烷、二甲基亚砜的单独或混合溶剂中，使用缩合剂将嘧啶核苷5-三磷酸转化成嘧啶核苷5-环状三磷酸，接着在选自镁、锰和铁的金属盐的存在下，使得到的嘧啶核苷5-环状三磷酸与嘧啶核苷酸反应，在纯化二(嘧啶核苷5’-)多磷酸类似物中，使用的是阳离子交换柱与阴离子交换柱交替洗脱的方法。

国内专利ZL00809735.6于2004.04.07公开一种地纽福索钠的结晶以及其制备方法，该制备方法通过与活性炭色谱联用的阴离子交换色谱来纯化，该方法分离收率为22％。

国内专利ZL201910148349.2于2019.09.10公开了一种P¹,P⁴-二(尿苷5’-)四磷酸盐(I)的制备方法，该方法使用金属钙盐，优选无水氯化钙，催化活化式(Ⅲb)所示化合物与式(Ⅲa)所示化合物反应。

地纽福索在制备过程中，容易产生UP5dc和UP6dc等高分子量杂质，见表1，该类杂质特点是磷酸链长，且久置易形成不溶性微粒沉淀析出。使用阳离子交换柱与阴离子交换柱交替洗脱的方法，虽能有效地去除高分子量杂质，但洗脱过程中会产生大量的水，且生产中对设备有一定的要求，操作不便，因此需要一种更加简便的方法代替传统的阳离子交换柱与阴离子交换柱交替洗脱的方法，从而克服地纽福索钠制备过程中步骤复杂，能耗损失大的问题。

表1杂质UP5dc和UP6dc

综上可知，开发一种操作简单且经济环保的地钮福索钠制备/精制工艺是本领域尚待解决的技术问题。本方案通过在工艺过程中加入特定比例的钙盐，实现仅使用过滤重结晶的方法，即得到高纯度的地纽福索钠原料药，且所得的地纽福索钠原料药用于制备制剂特别是液体制剂时，久置不产生沉淀以及浑浊现象。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种地纽福索钠的制备方法，该方法操作简单，能耗较低，且所得的地纽福索钠原料药符合后续制剂工艺的需要。

具体的，本发明所述的地纽福索钠的制备方法，采用特定的反应有机溶剂和钠盐成盐后，加入特定的钙盐，过滤杂质后，在特定的有机溶剂中析晶，得到高纯度的地纽福索钠精品，且所得的地纽福索钠用于制备制剂，久置不产生沉淀以及浑浊现象。

本发明的上述有益效果通过以下技术方案实现。