[发明专利]5-溴-2,2-二甲基-5-(4-甲磺酰基苯基)呋喃-3(2H)-酮的合成方法

说明书

本发明公开了一种5‑溴‑2,2‑二甲基‑5‑(4‑甲磺酰基苯基)呋喃‑3(2H)‑酮的合成方法，属于有机合成技术领域，包括以下步骤：4‑甲基硫代苯甲醛与[(1,1‑二甲基‑2‑丙炔基)氧基]三甲基硅烷的锂盐反应，生成式(Ⅰ)化合物；式(Ⅰ)化合物与Oxone、邻碘苯甲酸发生氧化反应，生成式(Ⅱ)化合物；式(Ⅱ)化合物与硫酸发生反应，生成式(Ⅲ)化合物；式(Ⅲ)化合物与NBS反应，得到目标产物；本发明原料简单，价格低廉，操作简单，生产周期短，且避免了铬的酸性废水、含氮的废水等的产生，环保压力小，易于实现工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种5-溴-2,2-二甲基-5-(4-甲磺酰基苯基)呋喃-3(2H)-酮的合成方法。

背景技术

众所周知，前列腺素在炎症中起重要作用，前列腺素是由花生四烯酸通过环氧化酶催化产生的，通过抑制环氧化酶可抑制前列腺素的合成，从而达到炎症的治疗。用于催化生成前列腺素的环氧化酶至少有两种：环氧化酶-1(简称COX-1)和环氧化酶-2(简称COX-2)；4,5-二芳基-3(2H)-呋喃酮衍生物可作为COX-2抑制剂，其中包括5-溴-2,2-二甲基-5-(4-甲磺酰基苯基)呋喃-3(2H)-酮。目前5-溴-2,2-二甲基-5-(4-甲磺酰基苯基)呋喃-3(2H)-酮的合成路线如下(Journal of Medicinal Chemistry,47(4),792-804,2004)：

上述路线第一步反应原料剩余波动大，剩余量波动范围2％～30％；第二步使用琼斯试剂或MnO₂氧化，将产生大量的酸性含重金属离子的废水或重金属废固；第三步使用有机碱关环，产生大量含氮废水；因此该方法不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于针对上述不足，提供一种5-溴-2,2-二甲基-5-(4-甲磺酰基苯基)呋喃-3(2H)-酮的合成方法，本发明通过使用[(1,1-二甲基-2-丙炔基)氧基]三甲基硅烷替换上述2-甲基-3-炔-2-醇，解决了第一步原料剩余动大的问题；通过采用Oxone、邻碘苯甲酸两种物质的组合，使得第二步与第五步两步氧化操作合并为一步，避免了重金属的使用，同时简化了反应操作流程；使用酸催化替代有机碱催化关环，避免了上述第三步反应产生含氮废水，收率高，适合工业化生产。

一种5-溴-2,2-二甲基-5-(4-甲磺酰基苯基)呋喃-3(2H)-酮的合成方法，包括以下步骤：

S1：4-甲基硫代苯甲醛与[(1,1-二甲基-2-丙炔基)氧基]三甲基硅烷，在正丁基锂作用下发生亲核加成反应，生成式(Ⅰ)化合物；

S2：S1式(Ⅰ)化合物与Oxone(过硫酸氢钾复合盐)、邻碘苯甲酸发生氧化反应，生成式(Ⅱ)化合物；

S3：S2式(Ⅱ)化合物在硫酸催化作用下发生关环反应，生成式(Ⅲ)化合物；

S4：S3式(Ⅲ)化合物与NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)发生溴代反应，制得5-溴-2,2-二甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]呋喃-3(2H)-酮；

其合成路线如下：

优选地，S1式(Ⅰ)化合物具体是通过以下步骤制得：

氮气保护下，将[(1,1-二甲基-2-丙炔基)氧基]三甲基硅烷溶于四氢呋喃Ⅰ，升温至-90～-70℃，加入正丁基锂，搅拌混合，之后加入4-甲基硫代苯甲醛和四氢呋喃Ⅱ的混合物，反应2h，获得反应液Ⅰ，反应液Ⅰ后处理，制得式(Ⅰ)化合物；

4-甲基硫代苯甲醛：[(1,1-二甲基-2-丙炔基)氧基]三甲基硅烷：正丁基锂摩尔比为1：1.45：1.45；正丁基锂：四氢呋喃Ⅰ体积比为1:1.47～1.7；4-甲基硫代苯甲醛和四氢呋喃Ⅱ用量比为1g：1mL。