[发明专利]环戊并[d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药以及应用

说明书

本发明公开了一类环戊并[d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药以及应用，该化合物具有如下结构式：本发明所公开的环戊并[d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物可以作为HIF‑2α抑制剂，用于制备治疗和/或预防哺乳动物与HIF‑2α相关的疾病或病症的药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类新的具有抗肿瘤活性的环戊并[d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药以及应用。

背景技术

肾癌是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，学术名词全称为肾细胞癌，又称肾腺癌，简称为肾癌。肾癌约占成人恶性肿瘤的2％～3％，占成人肾脏恶性肿瘤的80％～90％。近年来肾癌发病率上升幅度在恶性肿瘤中排名第一。临床治疗表明，肾癌对放疗和化疗均不敏感，以VEGFR抑制剂索拉非尼和舒尼替尼为代表的靶向抗肿瘤药物是晚期肾癌的一线治疗药物。虽然FDA批准的针对肾癌治疗的药物已经多达十种，但这些药物均对转移性肾癌的疗效十分有限，并且容易产生耐药。因此，发现并确证治疗肾癌特异性药物作用新靶标是一项十分紧迫并意义重大的任务。

缺氧诱导因子2a(HIF-2a)是一种影响多种基因表达的转录因子。它负责调控细胞对缺氧环境的反应，促进细胞在缺氧环境下的存活和增殖。HIF-2a调控的基因影响到新陈代谢、血管生成、细胞增殖、肿瘤转移、炎症以及逃避抗癌免疫反应等多种生理过程。它被认为与多种癌症的恶化相关，尤其在透明细胞肾细胞癌(Clear Cell Renal CellCarcinoma,ccRCC)中起到非常重要的作用。因此，开发HIF-2a的靶点抑制药物具有重要意义。

目前关于HIF-2a抑制剂的报道较少，仅有一个抑制剂PT2385处于1期临床阶段。因此，研发新的改进的或更高效的HIF-2a抑制剂，对于抑制肿瘤的发生、转移和复发具有十分重要的临床意义。

发明内容

本发明的目的是提供了环戊并[d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药以及应用，利用本发明所述环戊并[d]嘧啶类化合物作为HIF-2a抑制剂，可以用于治疗或/和预防哺乳动物(包括人)与HIF-2α相关的疾病或病症。

为达到上述目的，本发明的技术方案如下：

环戊并[d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药，该化合物具有式(Ⅰ)所示的结构：

其中：R₁选自芳基或杂芳基；

R₂选自氢或烷基；

R₃、R₄选自氢、卤素或烷基；

X选自氧、氮、硫原子。

上述方案中，所述R₁为苯基、联苯基、单环杂芳基、双环杂芳基或吡啶基。

进一步的技术方案中，所述苯基或吡啶基被至少一个选自卤素、氰基、C1-C4烷基或和C1-C4烷氧基的取代基取代。

上述方案中，所述R₂为氢或甲基。

上述方案中，所述R₃、R₄为氢、氟或甲基。

优选地，所述化合物选自下列化合物：

3-氟-5-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈；

4-(3,5-二氟苯氧)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-7-醇；

2-氟-5-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈；