[发明专利]一种奥美拉唑中间体的合成方法

说明书

本发明涉及一种奥美拉唑中间体的合成方法，更具体地说，它涉及奥美拉唑中间体的合成方法，其技术方案要点是：以3,5‑二甲基‑4‑硝基吡啶‑N‑氧化物为起始原料，经甲氧基化反应、甲基化反应、重排反应、氯化反应得到2‑氯甲基‑3，5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶。本发明的奥美拉唑中间体的合成方法，收率较高，可达78.9%。

技术领域

本发明涉及奥美拉唑合成领域，更具体地说，它涉及一种奥美拉唑中间体的合成方法。

背景技术

奥美拉唑，主要用于十二指肠溃疡和卓-艾综合征，也可用于胃溃疡和反流性食管炎；静脉注射可用于消化性溃疡急性出血的治疗；与阿莫西林和克林霉素或与甲硝唑与克拉霉素合用，以杀灭幽门螺杆菌。2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶是制备奥美拉唑的关键中间体。

Junggren等[US4255431]和Brandstrom等[US4620008]描述了奥美拉唑及其中间体2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成：

2001年，刘田春等[精细化工，2001，18(7)：388-390]在美国专利[US4472409，US5670526] 基础上描述了以2，3，5-三甲基吡啶为原料，经氧化、硝化“一锅法”合成2，3，5-三甲基 -4-硝基吡啶-N-氧化物；2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物经氯化得到2-氯甲基-4-硝基-3， 5-二甲基吡啶-N-氧化物[应用化学，2009，26(2)：178-181]：

2004年，徐宝财等[精细化工，2004，21(1)：67-69]描述了2，3，5-三甲基吡啶先通过用过氧化氢/冰醋酸氧化生成吡啶-N-氧化物；2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物再硝化和甲氧基取代；然后经乙酸酐酯化和水解得到2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶，最后二氯亚砜氯代制备 2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，6步反应总收率37.4％：

2004年，戴桂元等[中国医药工业杂志，2004，35(5)：261-262]优化了反应条件及后处理工艺，制得奥美拉唑中间体2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，总收率63.6％：

2007年，马楠等[合成化学，2007，15(3)：385-387]描述了2，3，5-三甲基-4-甲氧基吡啶-N- 氧化物直接还原和氯化一步得到2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶合成工艺：使用 POCl₃/CH₂ Cl₂/Et₃N体系氯化2，3，5-三甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物，得到2-氯甲基-3，5- 二甲基-4-甲氧基吡啶，合成工艺总收率67.8％：

2012年，英君伍在硕士论文中没有采用马楠等报道的2，3，5-三甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物直接还原和氯化一步法得到2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的合成工艺；英君伍[双氧水催化氧化法合成奥美拉唑的研究[D].大连理工大学，2012]描述还是使用POCl₃作氯化剂，2， 3，5-三甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物经乙酸酐取代、水解和POCl₃氯化等三步反应制得2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，POCl₃氯化得到的2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐不经过分离处理直接与苯并咪唑中间体合成硫醚。描述的前五步反应收率如下：