[发明专利]拮抗肽、其共聚物及纳米组装体、及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种拮抗肽、其共聚物及纳米组装体、及其制备方法和应用，该拮抗肽为PD‑L1拮抗肽，其命名为M‑APP，结构如下所示：本发明以M‑APP为原料制备得到结构清晰的共聚物IR780‑M‑APP，其可自组装形成纳米组装体，不仅解决了免疫治疗中免疫原性差的问题，提高了免疫拮抗肽的利用率，还可以通过协同光动力治疗，解决IR780水溶性差的问题，提高了光疗治疗的效果，增强了免疫治疗的疗效。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及拮抗肽、其共聚物及纳米组装体、及其制备方法和应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

近年来研究表明，黑素瘤的发病率在全球范围内持续上升。近年来，我国发病率提高了5倍。黑色素瘤是一种侵袭性恶性肿瘤，由皮肤上的黑色素细胞引起，在皮肤外的部位很少发生。黑色素瘤的转移是治疗中的越来越多样化。然而，随着靶向治疗和免疫检查点抑制剂的引入，转移性黑色素瘤的治疗变得越来越复杂。临床上，黑色素瘤的治疗手段主要是切除手术、放疗和化疗等。由于切除方法很难切除所有的癌变细胞，所以预后复发的可能性较大。放射疗法存在敏感性的问题，并且现在很多化学治疗药物存在多药耐药性和毒副作用的问题。因此，如何进一步提高肿瘤的治疗效果，一直以来是备受关注的事情。据报道，癌症免疫联合治疗的治疗方式可以起到有效的治疗效果，尤其，合成多肽作为癌症候选药物有几个优点，较高的稳定性、较低的免疫原性、较好的器官或肿瘤穿透性。据报道PD-L1在许多类型的肿瘤细胞上都被高度上调，如黑色素瘤、卵巢癌和非小细胞肺癌，但是发明人发现，单独依靠免疫系统是无法完全杀伤恶性侵袭性肿瘤的，而且免疫治疗过程中没有足够的抗原也无法发挥理想的治疗效果。

IR780碘化物(IR780)是一种典型的近红外染料，光热与光动兼具的优良特性使它具备良好的临床应用前景，但是发明人发现IR780水溶性差，体内递送困难，是限制其广泛使用的因素，并且IR780作为光敏剂产生的单线态氧作用时间短、作用距离有限，很难达到理想的治疗效果。

发明内容

肿瘤微环境(Tumor Microenvironment，TME)内是一个复杂的系统，包括多种细胞类型、细胞分泌因子、周围基质，多种酶及特殊的物理因素如低pH、乏氧及间质液压力等，在肿瘤治疗方面发挥着重要的作用。发明人在研究中发现，将光疗与免疫检查点拮抗相结合能够显著提升肿瘤治疗效果。其中，光动力治疗通过激光照射直接杀死肿瘤细胞的同时释放肿瘤相关抗原，分泌产生的损伤相关分子模式，被一些受体识别，加速免疫效应因子的合成与释放，发挥免疫作用诱导机体免疫应答杀伤肿瘤。

为了解决现有技术中存在的不足，本发明采用光疗与免疫检查点拮抗相结合的方法提供了一种免疫检查点拮抗肽M-APP，以及该拮抗肽M-APP 和光疗药物(或光敏剂)的共聚物及其纳米组装体和制备方法，并提供了其制备方法和应用。所述拮抗肽M-APP和光疗药物(或光敏剂)的共聚物及其纳米组装体是肿瘤微环境响应的，能够应用于抗肿瘤的免疫治疗及光动力治疗中。

本发明的技术方案不仅解决了光疗药物比如IR780疏水性强在体内难以递送、在肿瘤部位难以有效积累、以及其产生的单线态氧作用时间短、作用距离有限、难以实现理想治疗效果的缺陷增强了光疗效果，而且通过化合物的特殊设计使得免疫检查点拮抗肽在到达TME后经断裂暴露出来与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，从而抑制肿瘤免疫逃逸过程，提高拮抗肽的体内免疫治疗的利用率，增强了拮抗肽免疫治疗的效果；显著提升了抗肿瘤效果。

具体地，本发明的技术方案如下所述：

在本发明的第一方面，本发明提供了一种免疫检查点拮抗肽，其命名为M-APP，结构如下所示：